Fused in Sarcoma変異を有する筋萎縮性側索硬化症（FUS-ALS）患者におけるION363の髄腔内投与の有効性、安全性、薬物動態及び薬力学を評価する第1～3相試験

試験ID jRCT2031240101

最終情報更新日：2024年6月9日

基本情報

• 試験ID: jRCT2031240101
• 研究名称 / Scientific Title（Acronym）: Fused in Sarcoma変異を有する筋萎縮性側索硬化症（FUS-ALS）患者におけるION363の髄腔内投与の有効性、安全性、薬物動態及び薬力学を評価する第1～3相試験
• 研究名称 / Scientific Title（Acronym）: A Phase 1-3 Study to Evaluate the Efficacy, Safety, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Intrathecally Administered ION363 in Amyotrophic Lateral Sclerosis Patients With Fused in Sarcoma Mutations (FUS-ALS)
• 平易な研究名称 / Public Title（Acronym）: A Study to Evaluate the Efficacy, Safety, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of ION363 in Amyotrophic Lateral Sclerosis Participants With Fused in Sarcoma Mutations (FUS-ALS)
• 試験進捗状況/Recruitment status: 募集前
• 試験進捗状況/Recruitment status: Pending
• 登録日時: 2024年5月22日
• 最終情報更新日: 2024年6月9日
• 試験開始日（予定日）: 2024年04月28日
• 試験終了日（予定日）: 2028年03月31日
• 組入れ開始日 / Date of first enrollment: 2024年5月22日
• 他の臨床研究登録機関発行の研究番号: NCT04768972

試験概要

• 試験実施地域 / Region: 日本
• 試験実施地域 / Region: United States,Japan,United Kingdom,Japan,Taiwan,Japan,Switzerland,Japan,Sweden,Japan,Spain,Japan,South Korea,Japan,Poland,Japan,Nethaerlands,Japan,Italy,Japan,Ireland,Japan,Germany,Japan,Canada,Japan,Brazil,Japan,Belgium,Japan
• 実施都道府県: 東京都
• 目標症例数/Target sample size: 3
• 対象疾患 / Health condition(s) or Problem(s) studied: Fused in Sarcoma 変異を有する筋萎縮性側索硬化症（FUS-ALS）
• 対象疾患 / Health condition(s) or Problem(s) studied: Amyotrophic Lateral Sclerosis in patients with FUS-ALS
• 試験のタイプ / Study type: 介入
• 試験のタイプ / Study type: Interventional
• 介入1: ION363又はプラセボを髄腔内ボーラス投与
• 介入2: ION363又はプラセボを髄腔内ボーラス投与
• 主要評価項目 / Primary outcomes: パート1におけるベースライン（Day 1）からDay 505までの機能障害の変化量
• 主要評価項目 / Primary outcomes: Change from Baseline (Day 1) through Study Day 505 in Part 1 in functional impairment

副次評価項目 / Secondary outcomes

・筋萎縮性側索硬化症特異的生活の質改訂版（ALSSQOL-R）スコアのベースラインからパート1Day505までの変化量
・院内で評価するALSFRS-Rスコアのベースラインからの変化量
・生存率
・院内で評価するSVCのベースラインからパート1Day505までの変化量
・HHDの測定結果のベースラインからパート1Day505の変化量
・CSF中NfL濃度のベースラインからDay 505までの変化量

副次評価項目 / Secondary outcomes

Change From Baseline in Amyotrophic Lateral Sclerosis Specific Quality of Life - Revised (ALSSQOL-R) Score to Day 505 in Part 1
Change from Baseline in in-clinic Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R)
Survival
Change From Baseline in In-clinic Slow Vital Capacity (SVC) to Day 505 in Part 1
Change From Baseline in Handheld Dynamometry (HHD) to Day 505 in Part 1
Change From Baseline in Neurofilament Light (NfL) Concentration in Cerebrospinal Fluid (CSF) to Day 505

適格性

• 年齢（下限）/ Age minimum: 12歳以上歳以上
• 年齢（下限）/ Age minimum: >= 12age old
• 年齢（上限）/ Age maximum: Not applicable
• 性別 / Gender: 男女両方
• 性別 / Gender: Both

選択基準 / Include criteria

パート1の選択基準
1. コホートA： 12～65歳で、徴候又は症状がALSの疾患経過と一致し、30～65歳の場合には治験前のALSFRS-Rスコアの傾きが0.4ポイント／月以上（［48 - スクリーニング時のALSFRS-Rスコア］／症状発現からの経過月数として算出）の患者。
コホートB： 30歳を超えており、徴候又は症状がALSの疾患経過と一致し、治験前の ALSFRS-Rスコアの傾きが0.4ポイント／月未満（［48 - スクリーニング時のALSFRS-Rスコア］／症状発現からの経過月数として算出）の30～65歳の患者、又は65歳超の患者（治験前のALSFRS-Rスコアの傾きに関する基準なし）。

2. CLIA認定済、CEマーク取得済又は同等の検査機関で、FUSの遺伝子変異が確認されている患者。変異は、変異体分類委員会が検討して承認する必要がある。

3. 性別、年齢、身長で補正した直立位（座位）SVCが予測値の50%以上。

4. エダラボンを服用している場合は、スクリーニングの28日以上前から安定した用量を服用していること。治験担当医師が医学的理由から服用中止が妥当と判断した場合を除き、治験期間を通してその用量を継続する意思があること。服用が中止された場合は、治験中に服用を再開してはならない。

5. Day 1の少なくとも1カ月前から併用薬及び栄養補給が安定している。Day 1までの1カ月以内の併用薬又は栄養補給が安定していなくても、治験依頼者のメディカルモニターまたは被指名人の判断で許可してもよい。

6. スクリーニング時の患者の認知能力及び機能的能力に関する正確な情報を把握している程度に患者と頻繁かつ十分に連絡を取っていると治験担当医師が判断する情報提供者／介護者が存在する。
スクリーニング時の年齢が18歳未満の患者は、治験パートナー（親、介護者など）がいること。治験パートナーは、（治験担当医師の判断で）信頼できる者で、適任といえて、18歳以上で、患者の来院に同行する意思があり、必要に応じて電話で治験実施医療機関に連絡可能で、治験実施医療機関の患者に関する問い合わせに答えるために患者の現状を十分に把握しており、治験期間中に患者の状態を十分に把握することができなければならない。

パート2の選択基準:
1. パート1を完了するか、パート1でレスキューとなった患者
2. 医師主導試験に組み入れられ、ION363の投与を1回以上受けている患者
3. 基準1～2を満たす患者であれば、その他の点では治験担当医師の見解により治験への組入れに適格である。

選択基準 / Include criteria

Inclusion Criteria for Part 1:
1.Participants in:
Cohort A must be 12 - 65 years of age with signs or symptoms consistent with an ALS disease. If 30 to 65 years of age, have an ALSFRS-R pre-study slope >= 0.4 points per month (calculated as (48-Screening ALSFRS-R score)/time in months since symptom onset) Cohort B must be> 30 years of age, with signs or symptoms consistent with an ALS disease process and have an ALSFRS-R pre-study slope < 0.4 points per month (calculated as (48-Screening ALSFRS-R score)/time in months since symptom onset). If between the ages of 30 - 65 years, inclusive, or > 65 years of age with no ALSFRS-R pre-study slope criterion
2.Confirmed genetic mutation in FUS in a clinical laboratory improvement amendments (CLIA) certified, CE-marked, or equivalent testing laboratory. Mutations must be reviewed and approved by a variant classification committee.
3.Upright (sitting position) slow vital capacity (SVC) as adjusted for sex, age, and height >= 50 percent (%) of predicted value
4.Participants taking edaravone must be on a stable dose for >= 28 days prior to Screening and riluzole must be on a stable dose for >= 28 days prior to Day 1, and willing to continue on that dose throughout the duration of the study, unless the Investigator determines that it should be discontinued for medical reasons, in which case it may not be restarted during the study
5.Stable accompanied medications and nutritional support for at least 1 month prior to Study Day 1. Accompanied medications or nutritional support that have not been stable for at least 1 month prior to Study Day 1 may be allowed in consultation with the Sponsor Medical Monitor or designee.
6.Has an informant/caregiver who, in the Investigator's judgment, has frequent and sufficient contact with the participant as to be able to provide accurate information about the participant's cognitive and functional abilities at Screening. Participants < 18 years old at Screening must have a trial partner (parent, caregiver or other) who is reliable, competent and at least 18 years of age, is willing to accompany the participant to trial visits and to be available to the Study Center by phone if needed, and who (in the opinion of the Investigator) is and will remain sufficiently knowledgeable of participant's ongoing condition to respond to Study Center inquiries about the participant

Inclusion Criteria for Part 2:
1.Completed, or rescued from, Part 1, or
2.Enrolled and received at least 1 dose of ION363 in the Investigator-initiated EAP program
3.Patient meeting Criteria #1-2 is otherwise suitable for study participation, in the opinion of the Investigator

除外基準 / Exclude criteria

パート1の除外基準:
永続的換気（連続21日間を超えて1日22時間を超える人工換気［侵襲性又は非侵襲性］）又は気管切開が必要な患者。
2. FUSを除く既知のALS関連変異を有する患者。
3. 以下の検査結果が陽性の患者：
a. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）
b. C型肝炎（HCV）（ただし、前治療歴があり、治療終了後6カ月以上にわたって血清／血漿中HCV RNAが陰性である場合を除く）
4. 既往歴（例：スクリーニング前3カ月以内の急性冠動脈症候群の既往、スクリーニング前2カ月以内の大手術）又は身体的診察の臨床的に重要（CS）な異常所見。
5. コントロール不良の高血圧（血圧160／100 mm Hg超）。
6. スクリーニング前1年以内の悪性腫瘍（ただし、治療に成功した皮膚の基底細胞がん又は扁平上皮がん及び子宮頚部上皮内がんを除く）。治癒目的の治療を受け、6カ月以内に再発を認めない他の悪性腫瘍の既往を有する患者も、治験担当医師の判断により適格としてよい。
7. 閉塞性水頭症。
8. MRI又はCTでの腫瘍又は異常所見、くも膜下出血、MRI又は眼科検査による頭蓋内圧亢進の示唆、脊柱管狭窄症又は脊柱弯曲異常、キアリ奇形、閉塞性水頭症、脊髄空洞症、脊髄係留症候群、エーラース・ダンロス症候群及びマルファン症候群などの結合組織障害など、LPの過程、CSFの循環又は安全性評価の妨げとなると考えられる既知の重大な脳又は脊髄疾患。
9. 介入を伴う他の臨床試験への同時参加。
10. オリゴヌクレオチド（siRNAを含める）による前治療歴。この除外基準はCOVID-19ワクチン接種には適用しないこととし、COVID-19ワクチン接種は許容する。
11. フェニル酪酸ナトリウムなどの他の治験中の薬、生物学的製剤又は機器による治療を受けてからスクリーニングまでに1カ月又は当該薬の5半減期のいずれか長い方が経過していない。
12. 遺伝子治療又は細胞移植などの試験的脳外科手術の既往。
13. その他、患者が組入れに適さないか、治験への参加又は完了に支障をきたす可能性のある状態であると治験担当医師が判断した場合。

除外基準 / Exclude criteria

Exclusion Criteria for Part 1:
1.Requiring permanent ventilation (> 22 hours of mechanical ventilation [invasive or noninvasive] per day for > 21 consecutive days) and/or tracheostomy
2.Any known ALS-associated mutations except FUS
3.Positive test result for:
1.Human immunodeficiency virus (HIV)
2.Hepatitis C (HCV), unless previously treated and has been serum/plasma HCV RNA negative for at least 6 months after the end of treatment
3.Hepatitis B (HBV) by HBV surface antigen test, unless currently on nucleotide/nucleoside analogue treatment
4.Clinically significant (CS) abnormalities in medical history (e.g., previous acute coronary syndrome within 3 months of Screening, major surgery within 2 months of Screening) or physical examination
5.Uncontrolled hypertension (blood pressure [BP] > 160/100 millimeters of mercury [mm Hg])
6.Malignancy within 1 year of Screening, except for basal or squamous cell carcinoma of the skin or carcinoma in situ of the cervix that has been successfully treated. Participants with a history of other malignancies that have been treated with curative intent and which have no recurrence within 6 months may also be eligible per Investigator judgement.
7.Obstructive hydrocephalus
8.Known significant brain or spinal disease that would interfere with the lumbar puncture (LP) process, CSF circulation or safety assessment, including tumors or abnormalities by magnetic resonance imaging (MRI) or computed tomography (CT), subarachnoid hemorrhage, suggestion of raised intracranial pressure on MRI or ophthalmic examination, spinal stenosis or curvature, chiari malformation, obstructive hydrocephalus, syringomyelia, tethered spinal cord syndrome and connective tissue disorders such as Ehlers-Danlos syndrome and Marfan syndrome
9.Concurrent participation in any other interventional clinical study
10.Previous treatment with an oligonucleotide (including small interfering RNA [siRNA]). This exclusion criterion does not apply to COVID-19 vaccinations, which are allowed
11.Treatment with another investigational drug, biological agent, or device, including, but not limited to sodium phenylbutyrate, within 1 month of Screening, or 5 half-lives of investigational agent, whichever is longer
12.History of gene therapy or cell transplantation or any other experimental brain surgery
13.Have any other conditions, which, in the opinion of the Investigator would make the participant unsuitable for inclusion, or could interfere with the individual participating in or completing the study

責任研究者

• 責任研究者 / Name of lead principal investigator: Rebecca Crean
• 責任研究者 / Name of lead principal investigator: Crean Rebecca
• 組織名 / Organization: Ionis Pharmaceuticals, Inc.
• 部署名 / Division: Ionis Pharmaceuticals, Inc.
• 住所 / Address: 2855 Gazelle Ct., Carlsbad, CA USA
• 住所 / Address: 2855 Gazelle Ct., Carlsbad, CA USA Japan 92010
• 電話 / Telephone: [phone]
• 電話 / Telephone: [phone]
• 実施責任組織 / Affiliation: Rebecca Crean
• 実施責任組織 / Affiliation: Medpace Japan KK

試験問い合わせ窓口

• 住所 / Address: 東京都渋谷区神宮前一丁目5番8号
• 住所 / Address: 1-5-8, Jingumae, Shibuya-ku, Tokyo Tokyo Japan 150-0001
• 電話 / Telephone: [phone]
• 電話 / Telephone: [phone]
• E-mail: [e-mail]
• E-mail: [e-mail]
• 担当者 / Name of contact person: 山田 勇也
• 担当者 / Name of contact person: Yamada Yuya

倫理審査委員会

• 認定臨床研究審査委員会又は倫理審査委員会の名称: 東邦大学医療センター大森病院治験審査委員会
• 住所 / Address: 東京都東京都大田区大森西六丁目11番1号
• 電話番号: 03-3762-4151
• 当該臨床研究に対する審査結果: 承認
• 認定臨床研究審査委員会の承認日: 2024年04月12日