標準治療が困難な頭頸部扁平上皮癌患者に対する加速器BNCTの線量最適化による第II相臨床試験

試験ID UMIN000044118

最終情報更新日：2021年5月11日

基本情報

• 試験ID: UMIN000044118
• 研究名称 / Scientific Title（Acronym）: 標準治療が困難な頭頸部扁平上皮癌患者に対する加速器BNCTの線量最適化による第II相臨床試験
• 研究名称 / Scientific Title（Acronym）: Boron neutron capture therapy using cyclotron-based epithermal neutron source for squamous cell carcinoma of the head and neck refractory to standard treatments: An open-label phase II trial
• 平易な研究名称 / Public Title（Acronym）: REBIVAL試験
• 平易な研究名称 / Public Title（Acronym）: Boron neutron capture therapy using cyclotron-based epithermal neutron source for squamous cell carcinoma of the head and neck refractory to standard treatments: An open-label phase II trial
• 試験進捗状況/Recruitment status: 募集前
• 試験進捗状況/Recruitment status: Pending
• 登録日時: 2021年5月10日
• 最終情報更新日: 2021年5月11日
• 組入れ開始日 / Date of first enrollment: 2021年5月10日

試験概要

• 試験実施地域 / Region: 日本
• 試験実施地域 / Region: Japan
• 目標症例数/Target sample size: 120
• 対象疾患 / Health condition(s) or Problem(s) studied: 標準治療が困難な切除不能頭頸部扁平上皮癌患者
• 対象疾患 / Health condition(s) or Problem(s) studied: unresectable squamous cell carcinoma of the head and neck refractory to standard treatments
• 試験のタイプ / Study type: 介入
• 試験のタイプ / Study type: Interventional
• 試験デザイン / Study design: 単群
• ランダム化 / Randomization: 非ランダム化
• 介入1: 患者は経静脈的にborofalan(10B)を200mg/kg/hで2時間投与される。2時間後の血中ホウ素濃度を測定し、血中ホウ素濃度を用いて、前の観察研究によって刷新された粘膜耐容線量に基づいて最適化された熱中性子フラックスを計算する。Borofalan(10B)を100mg/kg/hに減速して投与しながら、加速器中性子照射装置より規定の電荷量まで中性子を照射する。
• 主要評価項目 / Primary outcomes: BNCT施行日から2年以内の局所領域無増悪生存
• 主要評価項目 / Primary outcomes: Locoregional progression-free survival within 2 years after BNCT

副次評価項目 / Secondary outcomes

1. 腫瘍縮小効果（奏効率）
　BNCT施行日から180日以内の客観的な腫瘍縮小効果。
2. 奏効期間
奏効期間は、CR又はPR（最初に記録された方）の測定基準が最初に満たされた時点から、再発又は増悪が客観的に確認された最初の日までの期間。
3. 病勢コントロール率
　BNCT施行日から180日以内の客観的な腫瘍縮小効果。
4. 全生存期間
　BNCT施行日を起算日とし、あらゆる原因による死亡日までの期間。
5. 無増悪生存期間
　BNCT施行日を起算日とし、PDを初めて認めた日までの期間。
6. EORTC-QLQ-C30及びHN35によるQOL スコア評価
　後観察期間におけるQOLスコア評価
7. 質調整生存年 (QALY)
　QOLと生存年を乗じて算出する。QOLスコア評価にはEQ-5D-5L日本語版を用いる。
8. 有害事象の発生
　BNCT施日から90日以内の急性期有害事象の発生および90日以後の晩期有害事象の発生
9. 18F-FDG-PETの集積
治療前および治療後90日もしくは180日に18F-FDG-PET/CT検査が利用可能な場合、腫瘍局所の18F-FDG集積 (SUV: Standard Uptake Value) の変化を評価する。
10. 18F-FBPA-PETの集積
　治療前および治療後90日もしくは180日に18F-FBPA-PET/CT検査が利用可能な場合、腫瘍局所の18F-FBPA集積 (SUV: Standard Uptake Value) の変化を観察する。
11. 全血中および血漿中ホウ素濃度の変化
　Borofalan(10B)を投与開始してから、2時間後、中性子照射終了直後、投与終了してから30分後の全血中および血漿中ホウ素濃度の変化をICP-AESを用いて評価する。
12. 腫瘍組織の免疫応答性の評価
　表在性の腫瘍で組織採取が可能な場合は治療前および治療後Day3-5に組織生検を行う。PD-L1 IHC評価、同一染色プロトコルによる免疫応答性の評価を行う。
13. 血中サイトカイン量の変化
患者から次のタイミングで血液を採取することが可能な場合、治療前、治療直後、Day 1, 3, 14, 30, 90の血中サイトカイン量の変化をMultiplex ELISAを用いて評価する。
14. 腫瘍組織での遺伝子変異および発現解析
　表在性の腫瘍で組織採取が可能な場合は治療前および治療後Day3-5に組織生検を行い、これより腫瘍DNAおよびRNA、血液miRNAを抽出し、次世代シーケンサーにより腫瘍遺伝子変異と遺伝子発現を解析する。
15. メタボローム解析
　患者から次のタイミングで血液を採取することが可能な場合、治療前、Day 1, 3の血液中の代謝産物の変化をメタボローム解析を用いて評価する。

• 副次評価項目 / Secondary outcomes: 1. Response rate Evaluate tumor response within 180 days. 2. Duration of response From the time that the measurement criteria are first met for CR or PR until the first date that recurrent or the progressive disease is objectively documented. 3. Disease control rate Evaluate tumor response within 180 days. 4. Overall survival The time to death from any cause. 5. Progression-free survival The time to the date of first documented PD. 6. QOL assessment based on EORTC-QLQ-C30 and HN35. QOL assessment in the post-treatment observation period. 7. Quality-adjusted life year (QALY) To calculate the QALY, QOL assessment is used in EQ-5D-5L Japanese version. 8. Adverse events The occurrence of acute adverse events within 90 days after BNCT, and the occurrence of late adverse events 90 days after BNCT. 9. 18F-FDG-PET If available before the start of BNCT, and Day 90 or 180, evaluate changes in SUV. 10. 18F-FBPA-PET If available before the start of BNCT, and Day 90 or 180, evaluate changes in SUV. 11. Boron concentration change in whole blood and blood plasma Two hours later after the administration of Borofalan (10B), right after neutron irradiation, 30 minutes later after the administration, evaluate boron concentration in whole blood and blood plasma. 12. Immune responsiveness in the tumor tissue assessments If available, perform a biopsy before the start of BNCT and Day 3-5. Evaluate PD-L1 IHC and immune responsiveness on single staining protocol. 13. Changes cytokine level in blood If available, evaluate changes cytokine level in blood before the start of BNCT, Day 1, 3, 14, 30, 90. 14. Genetic mutation and expression analysis If available, perform a biopsy before the start of BNCT and Day 3-5, then extract neoplasm DNA and RNA, and miRNA from blood specimen and analysis tumor gene mutation and gene expression. 15. Metabolome analysis If available, evaluate changes metabolic product in blood before the start of BNCT, Day 1, 3.

適格性

• 年齢（下限）/ Age minimum: 20歳以上
• 年齢（下限）/ Age minimum: 20years-old
• 年齢（上限）/ Age maximum: Not applicable
• 性別 / Gender: 男女両方
• 性別 / Gender: Male and Female

選択基準 / Include criteria

1. 臨床試験参加に本人の自由意志による文書同意が得られた患者
2. 同意取得時の年齢が満20歳以上の患者
3. PS (ECOG Performance Status)が2以下の患者
4. 原発巣が組織学的に頭頸部癌であると確認された患者
5. 次のいずれかに該当する標準治療が困難な患者
- 化学放射線療法または放射線療法施行後の局所領域再発頭頸部扁平上皮癌患者
- 照射歴を有し、評価対象病変に対する根治的化学放射線療法などの標準的局所治療が困難な初発頭頸部扁平上皮癌患者
6. 少なくとも1箇所以上のRECISTガイドライン（version 1.1）に基づく評価可能病変を有する患者
7. 片側性に局所再発病変が限局している患者。
8. 評価対象病変部位に1日2 Gy程度の分割照射で40 Gy以上の放射線治療を受けた患者で、1日2 Gyを超える場合には、総線量40 Gy以上に相当する生物学的実効線量の治療を受けた患者。
9. 評価対象病変部位に対する前放射線治療の最終照射日からBNCT施工予定日まで50日以上が経過している患者。
10. 本臨床研究担当医師により、BNCT施行後90日以上の生存が期待できると判断される患者。
11. スクリーニング検査時のCT画像を用いた事前のシミュレーションにおいて、全ての評価対象病変に対して、腫瘍最小線量として少なくとも20 Gy-Eq（有効性が見込まれる最低限の線量）が付与されることが可能な患者。
12. スクリーニング検査値が以下の基準を満たしている患者。なお、スクリーニング検査前14日以内に以下の検査に影響を与えると考えられる支持療法（G-CSF製剤や輸血など）の実施は禁止する。
- 腎機能
　　血清クレアチニン：男性1.2 mg/dL以下、女性1.0 mg/dL以下
- 肝機能
　　AST（GOT）：施設基準値上限5倍以下
　　ALT（GPT）：施設基準値上限5倍以下
- ヘモグロビン：8.0 g/dL以上
- 血小板数：80,000 /microL以上
- 白血球数：2,500 /microL以上
- 好中球数：1,500 /microL以上

除外基準 / Exclude criteria

1. 活動性の重複がんを有する患者。ただし、治療により治癒と判断される上皮内癌及び皮膚癌は含まない。
2. 遠隔転移病変を有する患者
3. 全身的治療を要する活動性の感染症を有する患者
4. 重篤な合併症がある患者
・コントロール不良の糖尿病
・コントロール不良の高血圧症
・慢性肺疾患（閉塞性肺炎、間質性肺炎、肺線維症、高度の肺気腫など）
・腎疾患（慢性腎不全、急性腎不全、ネフローゼ症候群など）
・心疾患（NYHA心機能分類のClass III又はIV）
・その他重篤な合併症
5. フェニルケトン尿症の患者
6. 遺伝性フルクトース不耐症の患者
7. 薬物又は造影剤への重篤な過敏症（皮疹、アナフィラキシー、血清病を含む）の合併及び既往を有する患者
8. BNCT施行予定日から6ヶ月以内の心筋梗塞、不安定狭心症、コントロール不良の不整脈を有する患者
9. 同意取得時に、対象病変部位にGrade 3 (CTCAE v4.0)以上の症状が認められる患者
10. 頸動脈に腫瘍が浸潤、もしくは半周性以上に隣接しており、治療によって頚動脈と粘膜または皮膚の間に正常な組織を維持できないと判断される患者
11. 齲歯が判明し、同意取得時点で治療完了していない患者
12. BNCT施行予定日から3週間以内に抗悪性腫瘍薬の投与が行われていた患者
13. BNCT施行予定日から4週間以内に、18F-FBPA-PET/CT検査を除く未承認薬を用いる臨床試験に参加していた患者又は参加中の患者。あるいは、本試験期間中に18F-FBPA-PET/CT検査を除く未承認薬を用いる臨床試験に参加を予定している患者
14. 心臓ペースメーカー、補助人工心臓などを装着している患者
15. 照射時の体位固定が不可能と臨床研究担当医師が判断した患者
16. 精神疾患又は精神症状を合併しており試験への参加が困難とされる患者又は抗精神病薬（メジャートランキライザー）を服用している患者
17. 以下に定義されるコントロール不良のてんかんを有する患者
・重積発作又は臨床症状により頻繁な入院、又は発作・症状が継続しており、治療を必要とする患者
・日常生活に支障があり、介護を必要とする患者
18. 臨床研究実施計画書の遵守及びフォローアップが不可能な患者（精神的、家族的、社会的、地理的などの理由による）。
19. その他、臨床研究担当医師が本臨床研究の対象として不適格と判断した患者

• 除外基準 / Exclude criteria: 1. Patients (Pts) with active multiple cancers, not including lesions equivalent to carcinoma in situ or skin cancer considered healed 2. Pts with distant metastasis 3. Pts with active infections requiring systemic treatment 4. Pts with significant complications - Poorly uncontrolled diabetes - Poorly uncontrolled hypertension - Chronic lung disease - Kidney disease - Heart disease - Serious complications 5. Pts with phenylketonuria 6. Pts with hereditary fructose intolerance 7. Pts who have complications and a medical history with severe hypersensitivity reactions in drugs and contrast agents 8. Pts with myocardial infarction, unstable angina, uncontrolled arrhythmia within 6 months 9. Pts with over Grade 3 (CTCAE v4.0) in the target lesion site 10. Pts with the tumors invade the carotid artery or adjacent to more than halfway through the carotid artery, and considered not to manage the normal tissue between the carotid artery and membrane mucosa or skin by the treatments 11. Pts with decayed and untreated teeth 12. Pts with the administration of antineoplastic drug within 3weeks prior to the scheduled date of BNCT 13. Pts who were enrolled in unapproved drugs clinical study except for 18F-FBPA-PET/CT or who are participating in this clinical study within 4 weeks prior to the scheduled date of BNCT. Or patients will participate in unapproved drugs clinical study except for 18F-FBPA-PET/CT other clinical study during this study 14. Pts who have a cardiac pacemaker and auxiliary artificial heart 15. Pts who are considered unable to be fixed position during irradiation 16. Pts who complicated with psychiatric disorder or mental manifestation 17. Pts with poorly uncontrolled epilepsy 18. Pts who unable to comply with this clinical protocol and receive follow-up care 19. Other conditions that in the opinion of the investigator would preclude the subject's participation in a clinical study

責任研究者

• 責任研究者 / Name of lead principal investigator: 廣瀬 勝己
• 責任研究者 / Name of lead principal investigator: Katsumi Hirose
• 組織名 / Organization: 脳神経疾患研究所附属南東北BNCT研究センター
• 部署名 / Division: 放射線腫瘍科
• 部署名 / Division: Southern Tohoku BNCT Research Center Department of Radiation Oncology
• 住所 / Address: 福島県郡山市八山田7-10
• 住所 / Address: 7-10 Yatsuyamada, Koriyama, Fukushima Japan
• 電話 / Telephone: [phone]
• 電話 / Telephone: [phone]
• 実施責任組織 / Affiliation: 脳神経疾患研究所附属南東北BNCT研究センター放射線腫瘍科
• 実施責任組織 / Affiliation: Southern Tohoku BNCT Research Center Department of Radiation Oncology
• 研究費提供組織 / Funding Source: 文部科学省日本学術振興会
• 研究費提供組織 / Funding Source: Japan Society for the Promotion of Science

試験問い合わせ窓口

• 住所 / Address: 福島県郡山市八山田7-10
• 住所 / Address: 7-10 Yatsuyamada, Koriyama, Fukushima Japan 963-8052
• 電話 / Telephone: [phone]
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• E-mail: [e-mail]
• E-mail: [e-mail]
• 担当者 / Name of contact person: Katsumi Hirose