赤血球輸血を必要とする、JAK2阻害剤を投与中の骨髄増殖性腫瘍関連骨髄線維症患者を対象に、Luspatercept（ACE-536）の有効性及び安全性をプラセボと比較する、第3相二重盲検ランダム化試験

臨床研究実施計画番号 jRCT2071200083

最終情報更新日：2023年10月21日

登録日：2021年1月15日

基本情報

• 進捗状況: 参加者募集中
• 対象疾患: 骨髄線維症に伴う貧血
• 試験開始日（予定日）: 2021-02-15
• 目標症例数: 20
• 臨床研究実施国: オーストラリア/香港/韓国/オーストリア/ベルギー/チェコ共和国/フランス/ドイツ/ギリシャ/アイルランド/イスラエル/イタリア/オランダ/ポーランド/ロシア/スペイン/スイス/イギリス/カナダ/アメリカ/中国/ハンガリー/日本
• 研究のタイプ: 介入研究
• 介入の内容: luspaterceptを3週（21日）ごとに皮下投与する。開始用量は1.33mg/kgとし、1.75mg/kgに増量できる。ヘモグロビン値及び有害事象の発現に応じて0.6～1.75mg/kgの範囲で投与量を調節する。

試験の内容

• 主要評価項目: 12週間以上の赤血球輸血非依存性（RBC-TI）（RBC-TI 12）

副次評価項目

16週間以上のRBC-TI（RBC-TI 16）
RBC-TI 12の持続期間
輸血量減少
輸血量減少の持続期間
治療期の12週間以上のRBC-TI（RBC-TI 12/TP）
治療期の16週間以上のRBC-TI（RBC-TI 16/TP）
赤血球輸血量の変化量
RBC-TIの累積期間
Hgb値の平均1 g/dL以上の上昇
血清フェリチン値のベースラインからの変化量
安全性（有害事象［AE］の種類、発生頻度、重篤性、及びluspatercept／プラセボとの因果関係）
急性転化
抗薬物抗体（ADA）
PK

対象疾患

• 年齢（下限）: 18歳以上
• 性別: 男女両方

選択基準

１．同意説明文書（ICF）への署名時点に18歳以上の患者。
２．世界保健機関（WHO）2016年基準に基づき原発性骨髄線維症（PMF）と診断された患者、あるいは骨髄増殖性腫瘍の研究及び治療に関する国際ワーキンググループ（IWG-MRT）の2007年基準に基づき本態性血小板血症後骨髄線維症（post-ET MF）又は真性多血症後骨髄線維症（post-PV MF）と診断された患者。治験実施医療機関の直近の病理報告書で確認する。
３．以下に定義する赤血球輸血を必要とする患者。
a.赤血球輸血の平均実施頻度：ランダム割付け前の12週間あたり赤血球4～12単位。1単位以上の赤血球輸血を受けていない期間が6週間（42日間）を超えてはならない。
b.適格性の確認で計数する赤血球輸血は、以下の治療の際に行われた輸血とする。
・輸血前のヘモグロビン（Hgb）値が9.5g/dL以下の症候性貧血（疲労又は息切れを呈する）
・輸血前のHgb値が7g/dL以下の無症候性貧血
c.出血又は感染による貧血の悪化に対する赤血球輸血は、適格性の確認で計数しない。
４．ヤヌスキナーゼ2（JAK2）阻害剤が、標準治療の一部として、治験実施医療機関の所在国で骨髄増殖性腫瘍（MPN）関連骨髄線維症（MF）の治療薬として承認されているとおり、32週間以上継続投与されており（連続2週間以上の投与中断が行われていない等）、ランダム割付け日までの16週間以上にわたり安定した1日用量で投与されており、かつランダム割付け後の少なくとも24週間にわたり安定した1日用量で投与されると予想される患者。
５．米国東海岸がん臨床試験グループ（ECOG）Performance Statusスコアが2以下の患者。
６．本治験に参加する患者が妊娠可能な女性（FCBP）の場合は、以下の要件を満たさなければならない。本治験でのFCBPは、1）いずれかの時点で初経を迎えており、2）子宮摘出術又は両側卵巣摘出術を受けておらず、3）自然閉経（がん治療後の無月経状態及び他の医学的理由による無月経状態は該当しない）後24ヵ月以上経過していない（これより前24ヵ月以内に月経があった等）女性と定義する。
a.治験薬投与開始前に妊娠検査の結果が2回陰性であることが、治験責任医師により確認されていること。治験期間中及び治験薬投与終了後に継続的な妊娠検査を受けることに同意できる。これは患者が異性との性交渉を完全に控える場合にも適用される。
b.治験薬の投与開始前28日間、投与中（休薬期間を含む）及び投与終了後12週間（反復投与薬物動態［PK］データに基づく治験薬の平均消失半減期の約5倍の期間）に、異性との性交渉を完全に控える（月に1回の頻度で確認し、原資料に記録する）、あるいは有効な避妊法を常に使用することに同意し、遵守できる。
c.授乳中の場合は、治験参加前に授乳を中止し、治験薬投与終了後に授乳を再開しないことに同意できる。
７．男性の場合は、以下の要件を満たなければならない。
治験参加中、休薬期間中及び治験薬投与終了後少なくとも12週間（反復投与PKデータに基づく治験薬の平均消失半減期の約5倍の期間）に、異性との性交渉を完全に控える（月に1回の頻度で確認を行う）、あるいは妊婦又はFCBPとの性交渉の際に男性用コンドームを使用すること（精管切除を受けている場合を含む）に同意できる。
８．治験開始前に、ICFの内容を理解し、自由意思で署名できる患者。
９．治験実施計画書上の来院及びその他の規定（患者報告アウトカム用電子機器の使用を含める）を遵守する意思があり実行できる患者。

除外基準

１．MPN関連MF又はJAK2阻害剤とは別の原因（鉄欠乏性貧血、ビタミンB12及び／又は葉酸欠乏性貧血、自己免疫性貧血、溶血性貧血、感染、あるいは種類を問わない臨床的に重大な出血又は脾臓血球貯留等）による貧血がある患者。
２．ランダム割付け日前8週間以内に、造血に影響を及ぼす可能性のあるヒドロキシウレア、免疫調節薬（ポマリドミド、サリドマイド等）、赤血球造血刺激因子製剤（ESA）、アンドロゲン性ステロイド等の薬剤を使用した患者。
a.血液学的病態以外の病態に対するコルチコステロイドの全身投与は、ランダム割付け前4週間を通じてコルチコステロイドがprednisone換算で10mg以下かつ一定用量で投与されている場合には許容される。
b.鉄キレート剤（ICT）は、ランダム割付け前8週間を通じて安定した用量で投与されている場合には許容される。
３．スクリーニング時に以下の臨床検査値異常のある患者。
a.好中球数：1×10^9/L未満
b.白血球数：100×10^9/L超
c.血小板数：併用薬のJAK2阻害剤で承認されている許容下限値を下回る値。ただし、25×10^9/L未満及び1000×10^9/L超も許容されない。
d.末梢血骨髄芽球：5%超
e.推算糸球体ろ過量：30 mL/min/1.73 m^2未満（4-variable modification of diet in renal disease［MDRD］式を用いて推算）又はネフローゼ患者（尿中アルブミン／クレアチニン比3500 mg/g超等）
f.アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）又はアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）：基準値上限（ULN）の3.0倍超
g.直接ビリルビン：ULNの2倍以上
・骨髄内の活動性赤血球前駆細胞の破壊（無効造血等）に起因する場合、直接ビリルビンの高値は許容される。
４．ランダム割付け時に消失していない、コントロールできない高血圧（収縮期血圧140 mmHg以上又は拡張期血圧90 mmHg以上への上昇を繰り返す場合と定義）のある患者、又は、高血圧クリーゼあるいは高血圧脳症の既往のある患者。
５．本治験の対象疾患以外の悪性腫瘍の既往歴のある患者（悪性腫瘍の根治から3年以上経過している患者は除く）。なお、以下の既往歴／併存疾患のある患者は許容される。
a.皮膚基底細胞癌又は皮膚扁平上皮癌
b.子宮頚部上皮内癌
c.乳管上皮内癌
d.偶発的組織学的所見（腫瘍・リンパ節・転移［TNM］臨床病期分類でT1a又はT1b）を示した前立腺癌
６．造血細胞移植歴のある患者又はランダム割付け日から24週間以内に造血細胞移植を実施すると予想される患者。
７．ランダム割付け日前6ヵ月以内に脳卒中、心筋梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症又は動脈塞栓症を発症した患者。
８．ランダム割付け日前2ヵ月以内に大手術が実施された患者。被験者は、ランダム割付け日前にすべての手術から完全に回復していなければならない。
９．ランダム割付け日前6ヵ月以内に大出血事象（重要領域又は重要臓器の症候性出血及び／又はHgb値の2 g/dL以上の低下を引き起こした出血又は濃厚赤血球2単位以上の輸血を要した出血と定義）を発現した患者。
１０．コントロール不十分な心疾患がある及び／又は左室駆出率が35%未満であることが確認されている患者。
１１．真菌、細菌又はウイルスによるコントロールできない全身性感染症のある患者（感染症に随伴する徴候／症状の悪化が認められ、適切な抗生物質投与、抗ウイルス薬投与及び／又はその他の治療により改善しない場合と定義）。
a. スクリーニング前の4 週間以内に重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）の活動性感染の既往歴がある患者。ただし、治験責任医師の判断及びその後のメディカルモニターとの協議に基づき、コロナウイルス性疾患2019（COVID-19）の症状及び関連する合併症から患者が適切に回復した場合は除く。ランダム割付け前の4 週間以内に、COVID-19 の生ワクチンを接種することは禁止する。
１２．ヒト免疫不全ウイルス（HIV）が確認されている、活動性B型肝炎（HepB）の所見（B型肝炎表面抗原［HBsAg］検出及び／又はB型肝炎ウイルスDNA陽性［HBV-DNA陽性］）が確認されている、及び／又は活動性C型肝炎（HepC）の所見（十分な感度のC型肝炎ウイルスRNA［HCV-RNA］検査で陽性）が確認されている患者。
１３．luspatercept又はsotaterceptによる前治療が行われた患者。
１４．治験薬の組換えタンパク質又は添加物に対する重度のアレルギー反応、アナフィラキシー反応又は過敏症の既往歴のある患者。
１５．妊婦又は授乳婦。
１６．ランダム割付け日前の30日以内又は所定期間（当該治験薬の半減期の5倍の期間）内（いずれか長い方）に、実験的治療（治験薬を含む）及び／又は治療用機器を使用する他の臨床試験手順又は治験に参加した患者。
１７．重度の疾患、臨床検査値異常又は精神疾患を有している、又は実施国の規制上弱い立場である（拘束又は施設収容等）など、本治験への参加を妨げられる、あるいは本治験に参加した場合に許容できないリスクにさらされる患者。
１８．治験データの解釈に混乱を与える可能性のある状態にある又は併用薬を投与されている患者。

関連情報

• 研究責任医師: 早川 仁
• 他の臨床研究登録機関発行の研究番号: NCT04717414