hGH未治療の思春期前の日本人小児成長ホルモン分泌不全性低身長症（GHD）患者を対象として、lonapegsomatropin（TransCon hGH）を週1回、52週間投与したときの有効性、安全性及び忍容性を標準的なhGH補充療法の連日投与と比較し、検討する、第3相、多施設共同、無作為化、非盲検、実薬対照、並行群間比較試験

臨床研究実施計画番号 jRCT2031200340

最終情報更新日：2024年2月27日

登録日：2021年2月2日

基本情報

• 進捗状況: 参加者募集終了－試験継続中
• 対象疾患: 成長ホルモン分泌不全性低身長症
• 試験開始日（予定日）: 2021-01-29
• 目標症例数: 50
• 臨床研究実施国: 日本
• 研究のタイプ: 介入研究

介入の内容

＜主要期間＞
Lonapegsomatropinは0.24 mg hGH/kg/週の用量で週1回、GH自己注射器を用いて皮下（SC）注射により投与する。
ジェノトロピンは、0.24 mg hGH/kg/週の標準用量でSC注射により連日投与する。
1週間の総用量を7日間の1日量0.034 mg hGH/kg/日に均等に分割する。治験薬の投与には、市販されている既承認の注射器を使用する。
＜継続投与期間＞
Lonapegsomatropinは0.24 mg hGH/kg/週の用量で週1回、GH自己注射器を用いて皮下（SC）注射により投与する。
＜既治療患者＞
Lonapegsomatropinは0.24 mg hGH/kg/週の用量で週1回、GH自己注射器を用いて皮下（SC）注射により投与する。

試験の内容

• 主要評価項目: Week 52における年間成長速度(HV)

副次評価項目

<主要期間>
- Lonapegsomatropin及びジェノトロピン（連日）を52週間投与したときの年間HV
- Lonapegsomatropin及びジェノトロピン（連日）を52週間投与したときのHT SDSのベースラインからの変化量
- 有害事象の発現率
- 局所忍容性［被験者、両親/代諾者及び治験責任（分担）医師が評価］
- 抗hGH抗体の発現率（必要に応じて中和抗体を含む。両コホート）、並びに抗PEG抗体及び抗lonapegsomatropin抗体産生の発現率（lonapegsomatropinコホート）
- 糖代謝パラメータ［空腹時血糖及びヘモグロビンA1c（HbA1c）］及び脂質パラメータ
- ホルモン値：甲状腺の状態及び朝のコルチゾール値
- その他すべての血液学的パラメータ及び血液生化学パラメータ
- Visit 5（主要期間）のhGH最高濃度到達時間（Tmax）付近の心電図
- 身体診察の結果、バイタルサイン測定値
- Week 52における骨年齢
- 血清hGH値
- 血清lonapegsomatropin濃度、mPEG値（lonapegsomatropinコホート）
- 血清IGF-1値、IGFBP-3値、IGF-1 SDS及びIGFBP-3 SDS
- IGF-1 SDSレベル0～2の被験者の割合

<継続投与期間>
継続投与期間に収集したデータに基づき、以下の有効性の副次評価項目、安全性評価項目及びPK/PD評価項目の裏付けとする。
- 156週間投与したときの年間HV
- HT SDSのベースラインから156週間の変化量
- 有害事象の発現率
- 局所忍容性（被験者、両親/代諾者及び治験責任（分担）医師が評価）
- 抗hGH抗体の発現率（必要に応じて中和抗体を含む）、並びに抗PEG抗体及び抗lonapegsomatropin抗体産生の発現率
- 糖代謝パラメータ（HbA1c）及び脂質パラメータ
- ホルモン値：甲状腺の状態及び朝のコルチゾール値
- その他すべての血液学的パラメータ及び血液生化学パラメータ
- 心電図
- 身体診察の結果、バイタルサイン測定値
- Week 156における骨年齢
- 血清IGF-1値、IGFBP-3値、IGF-1 SDS及びIGFBP-3 SDS
- IGF-1 SDSレベル0～2の被験者の割合
- 血清mPEG値

<既治療患者>
- 104週間投与したときの年間HV
- HT SDSのベースラインから104週間の変化量
- 有害事象の発現率
- 局所忍容性（被験者、両親/代諾者及び治験責任（分担）医師が評価）
- 抗hGH抗体の発現率（必要に応じて中和抗体を含む）、並びに抗PEG抗体及び抗lonapegsomatropin抗体産生の発現率
- 糖代謝パラメータ（空腹時血糖及びHbA1c）及び脂質パラメータ
- ホルモン値：甲状腺の状態及び朝のコルチゾール値
- その他すべての血液学的パラメータ及び血液生化学パラメータ
- 心電図
- 身体診察の結果、バイタルサイン測定値
- Week 104における骨年齢
- 血清hGH値、lonapegsomatropin値及びmPEG値
- 血清IGF-1値、IGFBP-3値、IGF-1 SDS及びIGFBP-3 SDS
- IGF-1 SDSレベル0～2の被験者の割合

対象疾患

• 年齢（下限）: 3歳以上
• 年齢（上限）: 16歳以下
• 性別: 男女両方

選択基準

主要期間
<未治療患者>
1) 思春期前の日本人小児GHD患者（孤発性又は複数の下垂体ホルモン分泌不全の一部として）で、Tanner段階1の以下の年齢（無作為化時）の被験者：
男児：3歳以上12歳以下
女児：3歳以上11歳以下
2) HT障害の患者：
A. 日本の2000年全国身体発育調査参考データに基づき、暦年齢及び性別の平均HTに対して標準偏差スコア（SDS）が2.0以上下回る場合（HT SDS<=-2.0）と定義する。
B. HT SDSが-2.0を上回り、良性、器質性、頭蓋内病変（ラトケ嚢胞など）が原因で、GHに加えて少なくとも1つの下垂体ホルモン分泌不全の患者の場合、以下を条件とする。
a. スクリーニング前1年（メディカルモニターが確認した場合は6ヵ月）以上にわたり、成長速度が年齢に応じた正常集団の平均値を1.5 SD以内の範囲で下回る
b. かつ、成長速度の適切な記録がメディカルモニターによって確認されている
3) 日本の2000年全国身体発育調査に基づき、体格指数（BMI）が暦年齢及び性別の平均BMIに対して±2.0 SDの範囲内である、又はBMIが骨年齢及び性別の平均BMIに対して±2.0 SDの範囲内である患者。
4) GHDの診断がGH分泌刺激試験によって確認されている患者。
A. 以下のB項に記載した患者を除くすべての患者の場合：
GHDの診断が少なくとも2種類のGH分泌刺激試験によって確認されること。バリデートされた試験法により測定したGH頂値が6.0 ng/mL以下（インスリン、アルギニン、クロニジン、グルカゴン又はL-DOPAを負荷として用いた試験の場合）又は16 ng/mL以下［成長ホルモン放出ペプチド2（GHRP-2）を負荷として用いた試験の場合］。
スクリーニング前約6ヵ月以内に実施され、十分に記録された過去の検査結果（検体採取の日時及び結果が適切に記録され、患者の甲状腺の状態が記録されている）によって、GH分泌刺激試験のいずれか又は全部を置き換えることができる。
B. 器質性脳疾患、GH以外の下垂体ホルモンの分泌不全、又は症候性低血糖の既往が記録されている患者の場合：上記A項と同様に確認する。ただし、メディカルモニターが適切と考える場合は、2種類ではなく1種類のGH分泌刺激試験により確認する。
5) 骨年齢が暦年齢を6ヵ月以上下回る患者（スクリーニング前約6ヵ月以内のX線撮影を許容する。X線又はデジタル画像を中央読影者に送付する）
6) 中央検査機関の基準値を用いた場合に、ベースラインのIGF-1値が年齢及び性別に基づき標準化した平均IGF-1値を1.0 SD以上下回る患者（IGF-1 SDS<=-1.0）
7) スクリーニング時の眼底検査が正常の患者（頭蓋内圧亢進症の徴候/症状なし）
8) 複数のホルモン分泌不全を呈する小児の場合、他の視床下部－下垂体軸に対して約3ヵ月以上にわたり、安定的なホルモン補充療法を受けている患者（安定用量かつ血中ホルモン値正常）。甲状腺ホルモン欠乏症に対する甲状腺ホルモン補充療法は、スクリーニングの約6ヵ月前に開始しなければならない（かつ、約3ヵ月間安定していること）。グルココルチコイド補充療法の一時的な調節は、必要に応じて行ってもよい。
9) 女児の場合、核型が46XXで正常の患者（スクリーニング前の結果を許容する）
10) 患者の両親又は代諾者の文書による同意及び本人の文書によるアセント（患者が読んで理解し、署名できる場合）を取得した患者

&lt;継続投与期間&gt;
1) 主要期間を完了した患者
2) 主要期間で治験薬の投与を中止しなかった患者
3) 患者の両親又は代諾者の文書による同意及び本人の文書によるアセント（患者が読んで理解し、署名できる場合）を取得した患者

&lt;既治療患者&gt;
1) 治験責任医師によってGHDの診断が確認され、かつhGHの連日投与による既治療の開始前に、以下のうち少なくとも2つに該当していた患者：
a. バリデートされた試験法により測定したGH頂値が6.0 ng/mL以下（インスリン、アルギニン、クロニジン、グルカゴン又はL-DOPAを負荷として用いた試験の場合）又は16 ng/mL以下［成長ホルモン放出ペプチド2（GHRP-2）を負荷として用いた試験の場合］の2種類のGH分泌刺激試験による確認が得られた患者。器質性脳疾患、GH以外の下垂体ホルモンの分泌不全、又は症候性低血糖の既往が記録されている患者の場合、メディカルモニターが適切と考える場合は、2種類ではなく1種類のGH分泌刺激試験により確認する。
b. その他に少なくとも1種類の下垂体ホルモンの分泌不全を有する患者
c. 先天性の視床下部－下垂体の不全（異所性下垂体後葉、下垂体形成不全、下垂体柄の異常、中隔視神経形成異常など）又は遺伝子異常（GH1、POU1F1またはPROP1）に起因する先天性下垂体機能不全を有する患者
d. HT障害の患者
(1) 日本の2000年全国身体発育調査参考データに基づき、暦年齢及び性別の平均HTに対して2.0 SDS以上下回る場合（HT SDS<=-2.0）と定義する
(2) HT SDSが-2.0を上回り、良性、器質性、頭蓋内病変（ラトケ嚢胞など）が原因で、GHに加えて少なくとも1つの下垂体ホルモン分泌不全患者の場合、以下を条件とする。
I. 診断前6ヵ月以上にわたり、成長速度が年齢に応じた正常集団の平均値を1.5 SD以内の範囲で下回る
II. かつ、成長速度の適切な記録がメディカルモニターによって確認されている
e. IGF-1値を測定した検査機関の基準値を用いた場合に、IGF-1値が年齢及び性別に基づき標準化した平均IGF-1値を1 SD以上下回る患者
f. X線検査で判定した骨年齢が暦年齢を6ヵ月超下回る患者
2) Visit 1の時点で3歳以上16歳以下の男児及び女児
3) Visit 1前にhGHを0.175 mg/kg/週以上の用量で連日、13週間以上130週間以下の期間処方されている患者
4) Visit 1の時点でTanner段階が5未満の患者
5) 骨端閉鎖がみられない患者（骨年齢が女性で14.0歳以下、男性で16.0歳以下）
6) IRB/IECの要求に従い、患者の両親又は代諾者の文書による同意及び本人の文書によるアセントを取得した患者

除外基準

主要期間
&lt;未治療患者&gt;
1) 体重5.5 kg未満の小児
2) 遺伝子組換えhGH又はIGF-1による治療歴を有する患者
3) 良性頭蓋内腫瘍の既往を有する小児。ただし、過去2年以内に増殖がないことを確認した記録（スクリーニング前6ヵ月以内）がある場合を除く。非悪性髄膜腫の小児は不適格とする。
4) 在胎不当過小児（すなわち、出生時体重が在胎週数に対して-2.0 SD以下であること。出生時身長が在胎週数に対して-2.0 SD未満であるか否かを問わない）
5) 以下のように定義される栄養障害の患者：
- 血清アルブミン値が中央検査機関の基準値範囲に基づく基準値下限（LLN）未満、かつ
- 血清鉄が中央検査機関の基準値範囲に基づくLLN未満、かつ
- 年齢及び性別の平均BMIに対して-2.0 SD以下
6) 心理社会的低身長症の小児
7) 特発性低身長の小児
8) セリアック病（抗トランスグルタミナーゼ抗体検査で確認）、甲状腺機能低下症又はくる病など、低身長のその他の原因を有する小児
9) 悪性疾患の既往若しくは合併、又は現時点で腫瘍増殖の証拠が認められる小児。腫瘍が臨床的に治癒したGHDの小児は、メディカルモニターとの協議の上で適格とすることができる。
10) 成長に影響を及ぼす可能性がある、又は立位身長測定による成長評価に影響を及ぼす可能性がある臨床的に重要な異常を有する患者（例：腎機能不全などの慢性疾患、脊髄照射、又は二分脊椎の亜型、重大な脊柱後弯症もしくは側弯症などの重大な脊髄異常）
11) コントロール不良の糖尿病（HbA1cが8.0%以上）又は糖尿病合併症を有する患者
12) 既知の染色体異常及び成長に影響を及ぼすことが知られているその他の指定された医学的症候群を有する患者（例：ターナー症候群、ラロン症候群、ヌーナン症候群、プラダー・ウィリ症候群、シルバー・ラッセル症候群、SHOX変異/欠失及び骨格異形成）。ただし、中隔視神経形成異常を除く。
13) 骨端閉鎖がみられる患者
14) Tanner段階が2以上の患者（陰毛がほとんどないのみの患者は除外とはしない）
15) タンパク同化ステロイドなどの成長に影響を及ぼす可能性のある併用薬（ADHDに対するメチルフェニデート及びその他の刺激薬を含む）を使用している患者。ただし、ホルモン補充療法（レボチロキシン又はヒドロコルチゾンをホルモン補充療法に使用した場合など）を除く。組入れ後にADHDに対して投薬を開始した場合は許容される。ホルモン補充療法以外にグルココルチコイドを投与する場合については、以下で別途説明する。
16) 以下のように、ホルモン補充以外の理由で全身グルココルチコイド、吸入グルココルチコイド、又は中～高力価の局所グルココルチコイドを必要とする小児：
A. 吸入グルココルチコイド療法を必要とする小児（喘息など）の場合、スクリーニング前の12ヵ月間において累積で28日間を超えて、吸入ブデソニド換算で400 μg/日を上回る用量を使用した（又は、本治験期間中において1暦年以内に累積で28日間を超えて、吸入ブデソニド換算で400 μg/日を上回る投与を必要とする可能性が高い）。低用量の吸入グルココルチコイドの長期使用は除外理由としない。
［注：ブデソニドDPI 400 μg/日とほぼ同等量：ベクロメタゾン（HFA、超微小粒子）240μg/日、ベクロメタゾン（HFA、標準粒子）400 μg/日、シクレソニド（HFA）240 μg/日、フルニソリド（HFA）240 μg/日、フルチカゾンプロピオン酸エステル（HFA）220 μg/日、フルチカゾンプロピオン酸エステル（DPI）250 μg/日、モメタゾン（DPI）220 μg/日、トリアムシノロン（CFC）900 μg/日（HFA、CFC=ヒドロフルオロアルカン又はクロロフルオロカーボン噴射剤を用いた定量噴霧式吸入器、DPI=ドライパウダー吸入器］
B. 本治験1年目の期間中において1暦年以内に累積で28日間を超えて、ホルモン補充療法以外の理由（アレルギー・アトピー性疾患又は炎症疾患など）で全身グルココルチコイド、又は中～高力価の局所グルココルチコイドの使用が予想される。ただし、この制限は、最も低い力価に分類される局所ステロイド（ヒドロコルチゾン、又はその他の同等の力価のもの）には適用されない。
17) 重度の医学的状態及び/又はhGH治療が禁忌である患者（コントロール良好な糖尿病を除く）
18) ヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性又はその疑いのある患者
19) 治験薬の成分に対する過敏症が確認されている患者
20) 本人及び/又は両親/代諾者が治験実施に関して不遵守がみられる可能性が高い患者
21) スクリーニング前3ヵ月以内に何らかの治験薬の他の試験に参加した患者
22) 患者の治験参加又は治験スケジュール遵守を妨げる可能性があると治験責任（分担）医師が判断するその他の理由が認められる患者

&lt;継続投与期間&gt;
1) コントロール不良の糖尿病（HbA1cが8.0%以上）又は糖尿病合併症を有する患者
2) 骨端閉鎖（骨年齢が女性で14歳超、男性で16歳超と定義される）がみられる患者
3) 重度の医学的状態を有する患者。ただし、メディカルモニターによって適切とされた場合を除く
4) 治験薬の成分に対する過敏症が確認されている患者
5) 治験実施に関して（本人及び/又は両親/代諾者による）不遵守がみられる可能性が高い患者
6) 患者の治験参加又は治験スケジュール遵守を妨げる可能性があると治験責任（分担）医師が判断するその他の理由が認められる患者
7) 妊娠中の患者
8)性的に活発な被験者は治験期間中および治験薬の最終投与から2週間は効果的な避妊法を使用すること。
&lt;既治療患者&gt;
1) スクリーニング時に体重5.5 kg未満又は80 kg超の患者
2) 妊娠可能な女性（非臨床発生毒性試験が完了し、妊娠可能な女性の参加が許容可能であると確認されるまでの期間）
3) 性的に活発な男性被験者はコンドームを、また、当該被験者の妊娠可能な女性パートナーは上記に記載した効果的な避妊法をスクリーニング開始時から最終来院時まで使用すること。
4) 悪性疾患の既往を有する患者
5) 成長に影響を及ぼす可能性がある、又は成長評価に影響を及ぼす可能性がある臨床的に重要な異常を有する患者（例：腎機能不全などの慢性疾患、脊髄照射、甲状腺機能低下症、活動性のセリアック病、栄養障害又は心理社会的低身長症）
6) コントロール不良の糖尿病（HbA1cが8.0%超）又は糖尿病合併症を有する患者
7) 抗hGH中和抗体を有することが判明している患者
8) タンパク同化ステロイドや経口グルココルチコイドなどの成長に影響を及ぼす可能性のある併用薬（ADHDに対するメチルフェニデート及びその他の刺激薬を含む）を使用している患者。ただし、下垂体機能低下症のホルモン補充療法［甲状腺機能低下症（チロキシン）、副腎機能不全（ヒドロコルチゾン）、性腺機能低下症（性ステロイド）、尿崩症（デスモプレシン）］を除く。
9) Visit 1前の12ヵ月間において3ヵ月を超えて、吸入ブデソニド換算で400 μg/日を上回る用量の吸入グルココルチコイド療法を必要とする患者（喘息など）
10) 以下のいずれかを併用投与している患者：
- 先天性下垂体機能低下症に対する補充療法以外を目的とした、Visit 1前の12ヵ月間のうち3ヵ月を超える経口グルココルチコイドの長期使用
- 体重減少薬又は食欲抑制薬
11) 重度の医学的状態を有する患者。ただし、メディカルモニターによって適切とされた場合を除く
12) 妊娠中の患者
13) hGH治療が禁忌である患者
14) HIV陽性又はその疑いのある患者
15) 治験薬の成分に対する過敏症が確認されている患者
16) 治験実施に関して（本人及び/又は両親/代諾者による）不遵守がみられる可能性が高い患者
17) Visit 1前30日以内に何らかの治験薬の他の試験に参加した患者
18) 治験薬としてのhGHの投与歴を有する患者
19) 患者の治験参加又は治験スケジュール遵守を妨げる可能性があると治験責任（分担）医師が判断するその他の理由が認められる患者

関連情報

• 研究責任医師: Beckert Michael