局所進行又は転移性EGFR変異陽性非小細胞肺癌（NSCLC）患者を対象としたHER3-DXd（パトリツマブ デルクステカン;U3-1402）とオシメルチニブの併用療法の第I相非盲検試験

臨床研究実施計画番号 jRCT2031200247

最終情報更新日：2024年1月18日

登録日：2020年12月15日

基本情報

• 進捗状況: 参加者募集中
• 対象疾患: 転移性又は局所進行非小細胞肺癌
• 試験開始日（予定日）: 2020-12-11
• 目標症例数: 280
• 臨床研究実施国: 米国/韓国/台湾/日本
• 研究のタイプ: 介入研究

介入の内容

用量漸増パート：
HER3-DXdとオシメルチニブを以下の用法・用量で併用投与する（最大8パターン）。
HER3-DXdを3.2 mg/kg, 4.8 mg/kg, 又は5.6 mg/kgで21日間に1回静脈内投与し、オシメルチニブ40 mg又は80 mgを1日1回経口投与する。

セカンドラインの用量展開パート：
投与群1では、HER3-DXdとオシメルチニブを用量漸増パートで決定した推奨併用用量で投与する。（投与群1及び投与群1b）。
投与群2では、HER3-DXdを5.6 mg/kgで21日間に1回静脈内投与する。

ファーストラインの用量展開パート：
コホート3では、推奨併用用量にオシメルチニブ80 mgが含まれる場合、本投与群が発生する。HER3-DXdとオシメルチニブを用量漸増パートで決定した推奨併用用量で投与する。（3つの推奨併用用量を選択した場合はそのどちらか一方）。
コホート4aでは、HER3-DXd 5.6 mg/kg 21日間に1回静脈内投与及びオシメルチニブ 80 mg 1日1回経口投与する。
コホート4bでは、HER3-DXd 4.8 mg/kg 21日間に1回静脈内投与及びオシメルチニブ 80 mg 1日1回経口投与する。

試験の内容

主要評価項目

用量漸増パート：
安全性パラメータ

セカンドライン及びファーストラインの用量展開パート：
RECIST v1.1に従って盲検下独立中央判定委員会(BICR)が評価する客観的奏効率(ORR)

副次評価項目

用量漸増パート：
ORR, 奏効期間(DoR), 病勢コントロール率(DCR), 奏効までの期間(TTR), 無増悪生存期間(PFS), 全生存期間(OS), HER3-DXdの免疫原性, HER3-DXd及びオシメルチニブのPK評価

セカンドラインの用量展開パート：
RECIST v1.1に従って治験責任医師が評価するORR, DoR, 臨床的有用性(CBR), DCR, TTR, PFS, OS, 安全性パラメータ, HER3-DXdの免疫原性, HER3-DXd及びオシメルチニブのPK評価, HER3タンパク発現量と有効性の相関

ファーストラインの用量展開パート：
RECIST v1.1に従って治験責任医師が評価するORR, 安全性パラメータ, DoR, DCR, TTR, PFS, OS, HER3-DXdの免疫原性, HER3-DXd及びオシメルチニブのPK評価, HER3タンパク発現量と有効性の相関

対象疾患

• 年齢（下限）: 18歳以上
• 性別: 男女両方

選択基準

用量漸増パート及びセカンドラインの用量展開パートのみの選択基準：
・腫瘍組織のEGFRのエクソン19欠失変異又はL858R変異の検出が記録されている。
・局所進行又は転移性疾患に対し、用量80 mg 1日1回で6週間以上のオシメルチニブ投与歴を有しており、かつ治験治療初日（Cycle 1 Day 1）の前2週間以内に投与しなかった分が2回以下である。
・局所進行又は転移性疾患に対してその他の全身がん治療歴がない。
・局所進行又は転移性疾患に対するオシメルチニブを用いたファーストライン治療後に画像評価で病勢進行の記録がある。

ファーストラインの用量展開パートのみの選択基準：
・NSCLCにみられ、EGFR-TKI感受性との関連が知られている2種類の主要EGFR変異（エクソン19欠失変異又はL858R変異）のいずれかが腫瘍組織に認められることが、臨床検査室改善法（Clinical Laboratory Improvement Amendments: CLIA）認証（米国内）又は認定（米国外）の実施医療機関又は中央検査機関によって確認された患者。組織を用いた検査のみ認める。
・未治療の局所進行又は転移性NSCLCを有しており、オシメルチニブによるファーストライン治療の対象になると治験責任医師が判断した患者。術後補助療法歴及び術前補助療法歴（化学療法、放射線療法、治験薬; ただしオシメルチニブを使用しないもの）は認める。

全被験者共通の選択基準：
・年齢18歳以上の男性又は女性（治験参加のための法定同意年齢が18歳を超える場合は、各国の規制要件を遵守すること）。
・根治手術及び放射線療法の対象とならない局所進行又は転移性NSCLC
・治験責任医師がRECIST v1.1に従って評価した1つ以上の測定可能病変
・腫瘍の要件
a. 用量漸増パート（すべてのコホート）: 十分な量（Laboratory Manualで規定）の治療前腫瘍組織を任意提供する。任意の治療前腫瘍組織は以下のいずれかで提供可能である。
- 放射線を照射していない、コア生検に適した1つ以上の病変から採取した治療前腫瘍生検試料
又は
- 組織提供同意書への署名前かつ直近のがん治療レジメンによる治療中の病勢進行後に実施した生検で採取した保存組織試料
b. ファーストラインの用量展開パート（コホート3、4a及び4b）: 十分な量（Laboratory Manualで規定）の治療前腫瘍組織を任意提供する。任意の治療前腫瘍組織は以下のいずれかで提供可能である。
- 放射線を照射していない、コア生検に適した1つ以上の病変から採取した治療前腫瘍生検試料
又は
- 初診時もしくはそれ以降に実施した生検で採取した保存組織試料
c.セカンドラインの用量展開パート（投与群1、投与群1b、及び投与群2）: 十分な量（Laboratory Manualで規定）の治療前腫瘍組織の提供が必須である。必須の治療前腫瘍組織は以下のいずれかで提供可能である。
- 放射線を照射していない、コア生検に適した1つ以上の病変から採取した治療前腫瘍生検試料
又は
- 組織提供同意書への署名前かつ直近のがん治療レジメンによる治療中の病勢進行後に実施した生検で採取した保存組織試料
注釈：十分な量の腫瘍が得られることを確認するために、コア針生検で実施する。詳細は検査マニュアルを確認すること。）
・Cycle 1 Day 1の前14日以内に実施された施設内臨床検査で得られたデータに基づいて、骨髄予備能及び臓器機能が保たれていると判断され、以下に該当する。　
　　血小板数：100,000/mm3以上又は100 × 109/L以上（適格性確認のための血小板数検査前14日以内の血小板輸血は許容されない）
　　ヘモグロビン：9.0 g/dL以上（適格性確認のためのヘモグロビン検査前14日以内の輸血及び／又は成長因子による支持療法は許容されない）
　　好中球絶対数（ANC）：1500/mm3以上又は1.5 × 109/L以上（適格性確認のためのANC検査前14日以内のコロニー形成刺激因子は許容されない）　
　　クレアチニンクリアランス（CrCl）：Cockcroft-Gault式を用いて算出したCrClもしくはCrCl測定値が30 mL/min以上
　　アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ／アラニンアミノトランスフェラーゼ：ULNの3倍以下（肝転移がある場合は、ULNの5倍以下）
　　総ビリルビン：肝転移がない場合はULNの1.5倍以下（Gilbert’s Syndrome［非抱合型高ビリルビン血症］と確認されている又は肝転移がある場合はULNの3倍未満）
　　血清アルブミン：2.5 g/dL以上
　　プロトロンビン時間又はプロトロンビン時間－国際標準化比及び活性化部分トロンボプラスチン時間/部分トロンボプラスチン時間：ULNの1.5倍以下。ただし、クマリン誘導体の抗凝固薬又はその他の類似の抗凝固薬療法を受けている患者の場合、治験責任医師が適切と判断する治療域内にプロトロンビン時間－国際標準化比が維持されている必要がある。

除外基準

・小細胞型又は小細胞・非小細胞混合型であることが組織学的又は細胞学的に記録されている患者
・ILD（肺線維症又は放射線性肺臓炎を含む）の既往歴がある、ILD／肺臓炎を合併している又はスクリーニング期間中の画像診断でこれらの疾患が疑われる患者
・併発する肺疾患に起因する（治験責任医師の評価に基づく）臨床的に重度の肺障害が認められる患者。併発する肺疾患には以下のものが含まれるが、これらに限定されない。
　　a. 基礎肺疾患（例: 治験への登録又は無作為割付から3ヵ月以内の肺塞栓症、重度の喘息、重度の慢性閉塞性肺疾患、拘束性肺疾患、胸水）
　　b. 肺病変を伴う何らかの自己免疫疾患、結合組織疾患又は炎症性疾患（例: 関節リウマチ、シェーグレン症候群、サルコイドーシス）
　　又は肺全摘術歴を有する患者。
・10 mgを超える用量のプレドニゾンもしくは相当量の抗炎症活性を有する長期全身性コルチコステロイド投与、もしくは何らかの免疫抑制療法をCycle 1 Day 1の前に受けた。ただし、気管支拡張薬、吸入ステロイドもしくは外用ステロイド薬、又は局所ステロイド注射を必要とする患者は本治験に組み入れることができる。
・症状がある、又は関連症状をコントロールするためにコルチコステロイドもしくは抗けいれん薬による治療を必要とすると規定される、脊髄圧迫または臨床的に活動的な中枢神経系転移を有している患者。臨床的に非活動性の脳転移を有する被験者は、本試験に参加可能である。 治療済みの脳転移があるが、症状がなく、コルチコステロイド又は抗けいれん薬による治療を必要としない被験者は、本試験に参加可能である。 注：ベースライン時の脳CT又はMRI画像は、すべての被験者に必須である。

・以下で規定するように、Cycle 1 Day 1より前（用量漸増パート及びファーストラインの用量展開パート）又は無作為割付より前（セカンドラインの用量展開パート）までのウォッシュアウト期間が不十分である患者
　　a. 全脳放射線治療の場合は14日未満、定位放射線治療の場合は7日未満
　　b. 治験薬を含む全身抗がん療法（用量漸増パートの全コホート及びセカンドラインの用量展開パートのオシメルチニブは除く）から14日未満又は5半減期未満のいずれか長い方
　　c. 免疫チェックポイント阻害薬療法から5半減期未満
　　d. 大手術（人工血管留置を除く）から4週間未満
　　e. 骨髄の30%を超える放射線療法もしくは広範囲放射線療法から28日未満、又は緩和放射線療法から14日未満
　　f. クロロキン又はヒドロキシクロロキン投与から14日以内
　　g. チトクロムP450（cytochrome P450: CYP）3A4の強力な誘導物質であることが知られている薬剤又はハーブサプリメントの使用から21日未満
・過去のがん治療の毒性が回復していない（米国国立がん研究所の有害事象共通用語規準［National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events: NCI-CTCAE］v5.0に従って、脱毛症以外の毒性がGrade 1以下又はベースラインまで回復していないことと定義する）患者。Grade 2の慢性毒性が認められる患者については、治験依頼者のメディカルモニター又は被指名人との協議の上、治験責任医師の裁量で登録可とする。
・難治性悪心・嘔吐、慢性胃腸疾患、オシメルチニブ嚥下不能、又は過去の大幅な腸切除によってオシメルチニブが十分に吸収されない可能性がある患者
・Cycle 1 Day 1の前3年以内に局所進行又は転移性NSCLC以外の原発悪性腫瘍が認められた患者。ただし、十分な切除が行われた非黒色腫皮膚癌、根治療法が行われた上皮内がん、又は根治療法が行われたその他の固形がんは除く。
・Cycle 1 Day 1より前にコントロール不良又は重大な心血管疾患（以下のものを含む）を有する患者
a.スクリーニング時の中央判定機関での3回連続測定において、Fridericia式を用いて補正したQT間隔（corrected QT interval using Fridericia’s formula: QTcF）の平均が450 msを超えるQTcF延長
　　b. 心エコー検査（echocardiogram: ECHO）又はマルチゲート（multigated acquisition: MUGA）スキャンによる評価で左室駆出率（left ventricular ejection fraction: LVEF）が50%未満
　　c. コントロール不良の高血圧（安静時の収縮期血圧が180 mmHg超又は拡張期血圧が110 mmHg超）
　　d. 6ヵ月以内の心筋梗塞
　　e. 28日以内のニューヨーク心臓協会（New York Heart Association: NYHA）による心機能分類でクラスII～IVのうっ血性心不全
　　f. 6ヵ月以内のコントロール不良の狭心症
　　g. 抗不整脈薬の投与を必要とする心不整脈
　　h. 6ヵ月以内の完全左／右脚ブロック
　　i. 6ヵ月以内の第2度又は第3度の心ブロックの既往歴、もしくはPR間隔250 ms超
　　j. 心室性頻脈、心室細動、又はTorsade de Pointesなど、臨床的に問題となる心室性不整脈の既往歴
　　k. 心不全、低カリウム血症、先天性QT延長症候群、QT延長症候群の家族歴、第一度近親者における41歳未満の説明のつかない突然死など、QTc延長のリスク又は不整脈イベントの高リスク要因、もしくはQT間隔延長作用が知られている併用薬
・臨床的に問題となる角膜疾患を有する患者。
・本治験への参加が望ましくない、又は治験実施計画書の遵守が危ぶまれると治験責任医師が判断する、重度又はコントロール不良の疾患（活動性出血性素因、ヒト免疫不全ウイルスなどの活動性感染症）、精神疾患／社会的状況、地理的要因、物質乱用又はその他の要因が確認されている患者。慢性疾患に関するスクリーニングは不要である。

関連情報

• 研究責任医師: 井ノ口 明裕
• 他の臨床研究登録機関発行の研究番号: NCT04676477