再生不良性貧血におけるウサギATG+シクロスポリン+エルトロンボパグ療法の有用性に関する検討

臨床研究実施計画番号 jRCTs071190032

最終情報更新日：2024年3月11日

登録日：2019年10月21日

基本情報

• 進捗状況: 参加者募集終了－試験継続中
• 対象疾患: 再生不良性貧血
• 試験開始日（予定日）: 2019-10-21
• 目標症例数: 60
• 臨床研究実施国: 日本
• 研究のタイプ: 介入研究

介入の内容

1.　 ウサギ抗ヒト胸腺細胞免疫グロブリン（rATG）2.5㎎/㎏/日 x5日間＋シクロスポリン（CsA） 5 ㎎/㎏/分2（朝・夕食前）＋副腎皮質ステロイド（投与量は後述）で治療を開始する。使用するCsAはネオーラル®またはネオーラルと同様にエマルジョン化されたネオーラルの後発品とする。CsAの血中濃度を測定し、内服2時間後の血中濃度（C2）レベルが600～900 ng/mLとなるように投与量を調節する。その際、内服直前の血中トラフ濃度（C0）が250 ng/mLを超えると、腎機能障害をきたすことがあるため、CsA投与量を25%減量する。また、血清クレアチニン値がベースラインの150％以上となった場合にも、CsA投与量を25％減量する。C2が600 ng/mLに満たない場合にはCsA投与量を適宜増量する。
2.　エルトロンボパグ（EPAG） 75 mg/日（眠前、食後少なくとも2時間以上経過していることが必要）を治療開始後6日目より開始する。
3. ステロイドは以下の投与量とする；
1-5日目　メチルプレドニゾロン 2 mg/kg/日
6日目　メチルプレドニゾロン 1 mg/kg/日
8,10,12,14,16,18,20日目　プレドニゾロン 0.5 mg/kg/日
21日目以降は投与中止
4. CsA・EPAGを26週間継続する。26週経過時点で、Camitta’s criteriaの CRまたはPRに到達した症例は、27週目以降のCsA・EPAGの投与量は施設の判断にゆだねる。ただし、CsAは減量したとしても、少なくとも52週は継続する。53週目以降の治療法は規定しない。
26週時点でCRまたはPRに到達しなかった症例は、27週以降の治療法は各施設の判断にゆだねる（本研究では規定しない）。

試験の内容

• 主要評価項目: 研究治療開始後12週目におけるCRまたはPR到達率（血液学的奏効率；Camitta’s criteriaによる）

副次評価項目

・　研究開始時点で検出された染色体異常の種類と頻度
・　研究開始時点で検出された体細胞遺伝子変異の種類と頻度
・　研究治療開始後26週目時点での血液学的奏効率
・　研究治療開始後2週目、4週目、8週目、12週目および26週目時点での血液学的奏効率と、rATG血中濃度および次のマーカーとの相関；PNH型血球、HLAクラスIアレル欠失血球、血漿トロンボポエチン値
・　研究治療開始後52週時点での血液学的奏効率と、その時点で行われている治療内容
・　血液学的奏効が得られた症例における、奏効持続期間と再発率
・　研究治療開始後26週目、52週目時点での染色体異常の出現、またはそれまでに検出されていた染色体異常の増大の有無
・　研究治療開始後12週目、26週目、52週目時点での体細胞遺伝子変異クローンの出現、またはそれまでに検出されていた変異クローンの増大の有無
・　本研究治療に伴うグレード3以上の有害事象、重篤な有害事象、死亡の発現頻度

対象疾患

• 年齢（下限）: 18歳以上
• 年齢（上限）: 80歳未満
• 性別: 男女両方

選択基準

1)18歳以上80歳未満（同意書の署名時点）である。
2)同意説明文書の内容を理解し、自由意思で同意書に署名できる。
3)研究計画書上の来院その他の規定を遵守できる。
4)Performance status（PS）が良好（0、1、2）である。
5)以下のA・B両者を満たすステージ2b以上の再生不良性貧血である。
A.下記の２項目以上を満たし、定期的に輸血を行っているか、または必要と見込まれる。
（ア）好中球；1,000 /mm3未満
（イ）血小板； 5万 /mm3未満
（ウ）網赤血球；6万 /mm3未満
B. 骨髄生検で細胞成分の占める割合が25%未満であり、線維化や造血器悪性腫瘍の所見がない。
6)現在妊娠していない。（女性患者のみ）
7)研究参加期間中の避妊に同意が得られる（男性患者・女性患者とも）。

除外基準

1)rATG、CsA、EPAG、蛋白同化ステロイドおよび同種造血幹細胞移植による治療歴がある患者。
2)登録時好中球数が0 /mm3で、G-CSFを1週間以上投与しても好中球が増加しない劇症型の患者。
3)WHO2017診断基準で規定されたMDSに特徴的な染色体異常を持つ患者（ただしdel(13q)単独および-Y単独陽性例は研究への参加を許容する）。
4)特発性造血障害に関する調査研究班・「不応性貧血（骨髄異形成症候群）の形態学的診断基準作成のためのワーキンググループによる異形成の分類」で定められた、カテゴリーAとカテゴリーBの異形成が1系統以上で10%以上である患者。
5)Fanconi貧血を含む先天性再生不良性貧血患者。
6)化学療法、放射線療法を受けたことがあるか、または、過去5年以内に癌の既往がある患者。
7)コントロール不良の感染症または糖尿病を有する患者。
8)HBs抗原陽性、または HBV DNA 陽性の 患者。　
9)CTCAE v5.0によるグレード2以上の肝障害、心障害、腎機能障害のいずれかを有する患者。
10)その他、本研究への参加が困難と担当医師が判断した患者。

保険外併用療養費

• 保険外併用療養費の有無: なし

関連情報

• 研究責任医師: 石山 謙
• 研究資金等の提供組織名称: ノバルティスファーマ株式会社