肺動脈性肺高血圧症患者を対象に，マシテンタン75 mg とマシテンタン10 mg の有効性，安全性及び忍容性を比較する第3 相，前向き，多施設共同，二重盲検，ダブルダミー，ランダム化，実薬対照，並行群間，群逐次，アダプティブ，イベントドリブン試験，及びマシテンタン75 mgの非盲検継続投与試験

臨床研究実施計画番号 jRCT2061200058

最終情報更新日：2023年10月18日

登録日：2021年2月19日

基本情報

• 進捗状況: 参加者募集中
• 対象疾患: 肺動脈性肺高血圧症
• 試験開始日（予定日）: 2021-04-30
• 目標症例数: 900
• 臨床研究実施国: アルゼンチン/オーストラリア/オーストリア/ベラルーシ/ベルギー/ブラジル/カナダ/中国/コロンビア/チェコ/デンマーク/フランス/ドイツ/ハンガリー/イスラエル/イタリア/韓国/マレーシア/メキシコ/オランダ/ノルウェー/ポーランド/ポルトガル/ルーマニア/ロシア/セルビア/シンガポール/スロバキア/スペイン/スウェーデン/日本
• 研究のタイプ: 介入研究

介入の内容

マシテンタン 10 mg：被験者はマシテンタンの10mgのフィルムコート錠を経口投与する
マシテンタン 37.5 mg：被験者はマシテンタンの37.5 mgのフィルムコート錠を経口投与する。
マシテンタン 75 mg：被験者はマシテンタンの75 mgのフィルムコート錠を経口投与する。
プラセボ：被験者はプラセボを経口投与する。
マシテンタン10 mg（mg）＋プラセボ：導入期間：エンドセリン受容体アンタゴニスト（ERA）の治療歴がない，又はマシテンタンもしくはアンブリセンタンの1日用量が10ミリグラム（mg）未満である，又はボセンタンの1日用量が250 mg未満である被験者は，無作為化前にマシテンタン10 mgを投与する4週間の非盲検導入期間に移行します。ERAによる治療歴のある被験者は，導入期間を経ずにマシテンタン75 mg群又はマシテンタン10 mg群のいずれかに直接ランダム化されます。二重盲検投与（DBT）期間：被験者には，マシテンタン10 mgをDBT終了まで経口投与する。盲検性を維持するため、被験者にはマシテンタン37.5 mgと外観が同一のプラセボを4週間投与し，その後はDBTまでマシテンタン75 mgと外観が同一のプラセボを投与する。継続投与期間：EDBT後，被験者にマシテンタン37.5 mgを1日1回（qd）4週間経口投与し，その後2年間非盲検下でマシテンタン75 mgをqd経口投与する。盲検性を維持するため，4週間の用量漸増期間中はマシテンタン75 mgと外観が同一のプラセボを投与する。
マシテンタン 75 mg+プラセボ：導入期間：ERAを受けたことがない，又はマシテンタンもしくはアンブリセンタンの1日用量が10ミリグラム（mg）未満である，又はボセンタンの1日用量が250 mg未満である被験者は，無作為化前にマシテンタン10 mgを投与する4週間の非盲検導入期間に移行します。ERAによる治療歴のある被験者は、導入期間を経ずにマシテンタン75 mg群又はマシテンタン10 mg群のいずれかに直接ランダム化されます。二重盲検投与（DBT）期間：被験者にマシテンタン37.5 mgを4週間経口投与し，その後はDBT終了までマシテンタン75 mgを経口投与する。盲検性を維持するため，被験者にはマシテンタン10 mgと外観が同一のプラセボをDBT終了まで投与する。継続投与期間：EDBT後，被験者にはマシテンタン75 mgの経口投与を2年間継続する。盲検性を維持するため，4週間の用量漸増期間中はマシテンタン37.5 mgと外観が同一のプラセボを投与する。

試験の内容

主要評価項目

二重盲検投与期間；CEC により判定された以下に定義するM/M イベントが最初に発現するまでの時間：最長4年：ランダム化からの治療下(二重盲検（DB）治験薬投与終了7 日後まで)で，CEC により判定された以下に定義する：M/M イベントが最初に発現するまでの時間。：死因を問わない死亡（治療下有害事象に起因し，DB 治験薬投与中止後4 週間以内に発現した死亡も含む）；肺動脈性肺高血圧症(PAH) に関連する予定外の入院（PAH の悪化，心房中隔欠損拡大術，心臓移植を伴う又は伴わない肺移植，あるいは非経口プロスタサイクリンの開始による入院を含む）；以下の基準のうち少なくとも1 つに該当するPAH に
関連する疾患進行：WHO FC のベースラインからの悪化，6 分間歩行距離(6MWD) で評価した運動耐容能に，ベースラインから少なくとも15%の悪化を認め，初回検査から2 週間以内の別の日に実施した2 回目の検査でも確認される，静注利尿薬の投与開始を伴う右心不全の何らかの徴候又は症状の発現又は悪化

副次評価項目

・二重盲検投与期間：24 週時の6MWD のベースラインからの変化量：ベースラインからWeek24まで：6MWTは、運動耐容能と能力を定量化するために実行される励まし型ではないテストである。この標準化されたテストでは、硬くて平らな面で個人が合計6分間歩くことができる距離を測定する。目標は、個人が6分間で可能な限り遠くまで歩くことである。
・二重盲検投与期間：CEC により判定された，治療下で発現した，PAH による死亡及び／又はPAH による入院（初回及び再発）イベント：最長4年間：CEC により判定された，PAH による死亡又は入院の発現した被験者数を評価する。
・二重盲検投与期間：24週時のPAH-SYMPACT調査票-心肺症状ドメインスコアに基づくPAH症状のベースラインからの変更量：ベースラインからWeek24まで：心肺症状ドメインは、5段階のリッカート尺度（0から4）で報告される6つの項目で構成される。0は「全くなかった」、4は「非常に重度」に該当する。PAH症状及び影響に関する調査票（PAH-SYMPACT）の症状パートは、7日間毎日記入する。症状パートの評価期間は過去24時間である。心肺症状ドメインスコアの平均スコアは、毎日の6項目のスコアに基づいて決定される。
・二重盲検投与期：24 週時のPAH-SYMPACT質問票-心血管症状ドメインスコアに基づくPAH症状のベースラインからの変化量：ベースラインからWeek24まで：心血管症状ドメインは5段階リッカート尺度（0～4）で報告される5つの項目から成る。0は「全くなかった」4は「非常に重度」に該当する。PAH-SYMPACTの症状パートは7日間毎日記入する。症状項目の評価期間は過去24時間である。心血管症状ドメインの平均スコアは毎日の5項目のスコアを元に決定される。
・二重盲検投与期間：ランダム化から二重盲検投与期間終了（EDBT）の間に生じた死亡までの時間：最長4年間：ランダム化から二重盲検投与期間終了（EDBT）の間に生じた死亡までの時間を評価する。
・継続投与期間：ランダム化から治験終了（EOS）の間に生じた死亡までの時間：最長6年間：ランダム化からEOSの間に生じた死亡までの時間を評価する。

対象疾患

• 年齢（下限）: 18歳以上
• 性別: 男女両方

選択基準

・治験対象集団：18（又は治験を実施する管轄での同意の法定年齢）歳以上
・治験対象集団：世界保健機構機能分類(WHO FC) II，III 又はIV の症候性肺動脈性肺高血圧症(PAH)
・治験対象集団：以下の分類のいずれかに該当するPAH サブタイプ：特発性；遺伝性；薬物又は毒物誘発性；以下に関連するもの：結合組織病；HIV 感染症；門脈圧亢進症；以下の先天性心疾患 体循環-肺循環短絡を形成した小さい／偶発性の心臓の部分的欠損（例，心房中隔欠損症，心室中隔欠損症，動脈管開存症，房室中隔欠損）を認め，本病態がPVR の上昇の原因ではない，又は単純体循環-肺循環短絡手術から1 年以上経過後のRHC によりPAH の持続が確認されている。
・スクリーニングのいずれかの時点で実施された安静時血行動態評価によりPAH の確定診断がされている患者：平均肺動脈圧（mPAP）が20 mmHg 超，及び；肺毛細血管楔入圧（PAWP）又は左室拡張末期圧（LVEDP）が15 mmg以下，及び；PVRが3Wood Unit以上（240 dyn・sec・cm-5以上）。
・スクリーニング時の6 分間歩行距離（6MWT ）で50～440 m 歩行可能である。440 m を超えて歩行可能な患者は, 中央検査機関の検査結果に基づき，スクリーニング時のWHO FC がIII 又はIV，及びNT-proBNP濃度が300 ng/L 以上であれば適格とする。

除外基準

・確認された病歴に基づき，スクリーニング時に駆出率は維持されている心不全の以下のリスク因子が3 つ以上存在することが判明している患者；体格指数（BMI）が>30 kg/m2 の患者；糖尿病（タイプ不問）；本態性高血圧症（コントロール良・不良は問わない），以下のうちのいずれかの冠動脈疾患：安定狭心症の既往；冠動脈に50%以上の狭窄があることが判明している；心筋梗塞の既往；冠動脈バイパス手術及び／又は冠動脈ステント留置術の既往がある，又は実施が予定されている

・重大な肺疾患又はその疑いの既往がある患者のうち，スクリーニング前1 年以内に実施したスパイロメトリー検査により中等度又は重度の閉塞性肺疾患［気管支拡張薬投与後の1 秒量／努力肺活量（FEV1/FVC）が0.7 未満，かつFEV1 が予測値の0.6 未満］であることが判明している患者

・確認された病歴の記録に基づき，Child-Pugh クラスB 又はC で定義される，中等度から重度の肝障害であることが判明している患者

・スクリーニング時に血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）及び／又は血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）が基準値上限の1.5 倍を超えている患者

・スクリーニング時のヘモグロビン（Hb）が100 g/L（<10 g/dL）未満の患者

関連情報

• 研究責任医師: 中野 真禎
• 他の臨床研究登録機関発行の研究番号: NCT04273945