転移性（IVB期）、残存、又は再発性の子宮頸癌患者を対象に、プラチナ製剤とパクリタキセルを含む化学療法にベバシズマブ、アテゾリズマブとの併用と、プラチナ製剤とパクリタキセルを含む化学療法とベバシズマブとの併用を比較する多施設共同ランダム化第Ⅲ相試験

臨床研究実施計画番号 jRCT2041190037

最終情報更新日：2024年2月27日

登録日：2019年6月5日

基本情報

• 進捗状況: 参加者募集終了－試験継続中
• 対象疾患: 転移性(IVB期)、残存、又は再発性の子宮頸癌
• 試験開始日（予定日）: 2019-05-31
• 目標症例数: 56
• 臨床研究実施国: スペイン/ドイツ/フランス/アメリカ/イタリア/ノルウェー/スエーデン/日本
• 研究のタイプ: 介入研究

介入の内容

・A群（対照群）：シスプラチン50 mg/m2（体表面積）又はカルボプラチン AUC５＋パクリタキセル175 mg/m2（体表面積）＋ベバシズマブ15 mg/kg（体重）を1サイクル3週で各サイクルのDay 1に静脈内に点滴注射する。6サイクル以上継続し完全奏功を達成した患者は、治験責任（分担）医師との協議に基づき、ベバシズマブのみの投与継続が可能である。
・B群（試験群）：シスプラチン50 mg/m2（体表面積）又はカルボプラチン AUC５＋パクリタキセル175 mg/m2（体表面積）＋ベバシズマブ15 mg/kg（体重）＋アテゾリズマブ1200 mgを1サイクル3週で各サイクルのDay 1に静脈内に点滴注射する。6サイクル以上継続し完全奏功を達成した患者は、治験責任（分担）医師との協議に基づき、ベバシズマブ及びアテゾリズマブのみの投与継続が可能である。

試験の内容

主要評価項目

・RECIST v1.1を用いた治験責任（分担）医師の評価に基づく無増悪生存期間（PFS）
PFSは、ランダム化割付け日から病勢進行、死亡、又は最終連絡日までの期間である。病勢進行は、RECIST v1.1基準を用いた治験責任（分担）医師の腫瘍評価に基づく。臨床カットオフ日の時点でイベントが発現していなかった患者、又は病勢進行の記録がないにもかかわらず治験を中止した患者については、患者が無増悪であることが判明している最後の腫瘍評価日をもって打ち切りとする。ベースライン後の腫瘍評価は不明だが生存が判明している患者については、ランダム化割付け日をもって打ち切りとする。
・全生存期間（OS）
ランダム化割付け日から死亡又は最終連絡日までの生存期間と定義する。

副次評価項目

・RECIST v1.1に基づく奏効率（ORR）
・RECIST v1.1に基づく奏効期間（DOR）
・NCI-CTCAE5.0版に基づいて評価した有害事象の頻度及び重症度。
・ランダム化割付から最初の後治療又は死亡までの期間（TFST）
・ランダム化割付から2回目の病勢進行までの期間（PFS2）。画像診断による評価、病状悪化による新たな治療の開始、又は死亡。
・EORTC QLQ-C30の機能及びGHS/HRQOL尺度の評価に基づき、評価時点別、治療群間の患者の機能（役割、身体的機能）及びGHS/HRQOLのベースラインスコアの平均値及びベースラインスコアからの平均変化量。
・規定の時点におけるアテゾリズマブの血清中濃度（Cmin及びCmax）。ベースライン時のATAと比較した試験期間中のATAの発現率。
・ベースライン時のアテゾリズマブに対するATA保有率及び試験期間中のATAの発現率。

対象疾患

• 年齢（下限）: 18歳以上
• 性別: 女

選択基準

1. 18歳以上の女性患者であること。
2. 治験固有の検査・評価を行う前に文書により治験参加の同意を取得していること。
3. 患者は治験実施計画書を遵守する能力があると、治験責任（分担）医師により判断されていること。
4. Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）performance statusが0又は1であること。
5. 3カ月以上の生存が見込めること。
6. 組織学的又は細胞学的に、転移性（IVB期）、残存、又は再発性の子宮頸癌（腫瘍組織検査で扁平上皮癌、腺癌、又は腺扁平上皮癌以外は除外される）と診断され、手術及び／又は放射線療法による根治治療に適さないこと。組織検査で腺癌であると認められた患者が含まれる割合は、全試験対象集団の20%までとする。
7. 転移性、残存、又は再発性疾患に対する過去の全身性抗癌治療歴がないこと。
○ 根治を目的とした化学放射線療法、又は補助療法としての化学放射線療法の併用は、登録（ランダム化割付）の3カ月（90日）以上前に完了していなければならない。
○ 登録（ランダム化割付）の6週間以上前の緩和的放射線療法（例：疼痛又は出血に対する）は、その療法により測定可能病変が影響を受けないこと、かつ患者の症状が回復した場合に限り許容される。
8. RECIST v1.1に基づき測定可能病変を有すること：患者は、RECIST v1.1の定義に基づき、本治験実施計画書の奏功評価に利用できる「標的病変」が少なくとも1ヵ所なければならない。唯一の標的病変が放射線照射野に限局している場合、悪性であることを確認するための生検が必要である。
9. 腫瘍組織検体を有する患者。保存検体でよいが、保存検体がない場合、ランダム化割付前3カ月以内に放射線照射の前歴がない病変から新規の腫瘍組織を生検する。ベースライン（放射線未照射病変、ランダム化割付前3カ月以内）及び病勢進行時の生検は必須ではないが、実施可能であれば採取するよう推奨される。
10. 血液学的機能が十分（以下の基準を満たす場合と定義）であると判断されている患者：
○ 血球数：
? ヘモグロビン9 g/dL以上（この基準を満たすために輸血及び/又はエリスロポエチンの投与を行ってもよい）
? 好中球数1.5 x 109/L以上
? リンパ球数0.5 x 109/L以上
? 血小板数100 x 109/L以上
11. 肝機能が十分（以下の基準を満たす場合と定義）であると判断されている患者：
○ 血清アルブミン2.5 g/dL以上
○ 血清総ビリルビン1.5 x 正常値上限（ULN）以下
○ AST及びALT 2.5 x ULN以下、又は腫瘍が（肝内に）存在する場合は5 x ULN以下
12. 腎機能が十分（以下の基準を満たす場合と定義）であると判断されている患者：
○ 血清クレアチニン値が1.5 x ULN未満
○ 尿定性検査で蛋白尿が2+未満の患者。ベースライン時に尿定性検査で蛋白尿が2+であることが判明した患者は、24時間蓄尿を実施し、24時間の尿蛋白量が1 g未満である、又は尿蛋白／クレアチニン（UPC）比が1.0以下であることが確認された場合は治験への参加を可能とする。
13. 血液凝固能が十分（以下の基準を満たす場合と定義）であると判断されている患者：
○ 血液凝固パラメータ（APTT、PT/INR）：国際標準比（INR）等のPTが1.5以下（又は患者が肺血栓塞栓症を含む静脈血栓症の治療のためにワルファリンの継続投与を受けている場合は、通常2～3のINRの範囲）かつ、APTTが1.5 x ULN未満である。
14. 下記検査にて肝炎ウイルスの感染が否定されている患者：
・ スクリーニング時にB型肝炎表面抗原（HBs抗原）陰性の患者
・ スクリーニング時にB型肝炎コア抗体（HBc抗体）陰性の患者、又はスクリーニング時にHBc抗体陽性だがB型肝炎ウイルス（HBV）DNA陰性の患者。HBV DNA検査は、HBc抗体陽性患者でのみ実施する。
・ スクリーニング時にC型肝炎ウイルス（HCV）抗体陰性の患者、又はスクリーニング時にHCV抗体陽性だがHCV RNA陰性の患者。HCV RNA検査は、HCV抗体陽性患者でのみ実施する。
15. 前治療関連の毒性について、Grade 2未満（Grade 0又は1）に回復している患者（脱毛症は例外とする）。
16. 閉経後（治療に由来しない理由で12カ月以上無月経である）の被験者、又は避妊手術（卵巣及び／又は子宮がない、又は骨盤に放射線治療を受けている）を受けた被験者であること。閉経前または避妊手術を受けていない被験者については、初回の治験薬投与前7日以内の血清妊娠検査の結果が陰性であり、かつ試験の全投与期間中及び治験治療の最終投与後5カ月間（治験治療薬の最終投与日にアテゾリズマブが含まれていた場合）若しくは6カ月間（治験治療薬の最終投与日にベバシズマブが含まれていた場合）は異性間性交を避けること、又は年間避妊失敗率が1%未満になる単一／複合の避妊法を使用することに同意していること。

除外基準

1. 手術・放射線療法等の局所療法により根治可能な患者。
2. （直線加速器ではなく）コバルトを用いた放射線療法の前治療歴がある患者。
3. 一次治療として化学放射線療法に適さないIVA期の患者。
4. スクリーニング／ベースライン時に膀胱又は直腸に進行性の疾患を有する患者：
○ 骨盤疾患の患者では、登録（ランダム化割付）前28日以内に、MRI（MRIの使用が困難な場合は内視鏡検査／膀胱鏡検査）により膀胱又は直腸粘膜に腫瘍がないことが実証されなければならない。
5. 腹部に遊離ガスの所見が認められる患者。
6. 両腎に水腎症が認められる患者（尿管ステント又は経皮ドレナージにより軽減される場合を除く）
7. 放射線療法との併用以外で化学療法の前治療を受けた患者。放射線療法とパクリタキセルの併用、又は術前若しくは術後補助療法としてカルボプラチン／パクリタキセルを投与した患者。
8. ベバシズマブを含む抗VEGF薬、CD137アゴニスト、免疫チェックポイント阻害薬、抗PD-1若しくは抗PD-L1治療抗体、又は抗CTLA 4による前治療を受けた患者。
9. 非黒色腫皮膚癌の悪性腫瘍を例外として、他の浸潤性悪性腫瘍が過去5年以内に認められた患者、及び本治験で用いる治療法の禁忌となる癌治療を過去に受けた患者。
10. 脳転移又は脊髄圧迫が判明している患者。脳転移（CT若しくはMRI）又は脊髄圧迫（MRI）が疑われる場合、脳・脊髄の画像検査を実施し、脳転移又は脊髄圧迫が無いことを確認する必要がある。
11. 神経学的検査に基づき、標準的治療により適切に治療されていない中枢神経系（CNS）障害の既往又はエビデンスがある患者（例：コントロール不良のてんかん発作）。本治験の治験薬初回投与前6カ月以内の脳血管発作（CVA、脳卒中）、一過性脳虚血発作（TIA）又はくも膜下出血の既往がある患者。
12. 治癒しない重篤な創傷、潰瘍、又は骨折が認められる患者。これには、登録（ランダム化割付）の6カ月前までに認められた腹部瘻孔、消化管穿孔、又は腹腔内膿瘍の既往も含まれる。さらに、それら疾患の既往に該当する患者においては、穿孔／瘻孔が適切に治療されて（若しくは自然治癒して）いなければならない。
13. 過去6カ月以内の急性腸閉塞又は亜閉塞の既往がある患者。
14. 活動性胃腸出血又は胃腸潰瘍がある患者。
15. クローン病又は炎症性腸疾患の既往がある患者。
16. 治験薬初回投与前6週間以内の腸切除の既往がある患者。
17. 治療を要する憩室炎の既往がある患者。
18. NCI-CTCAE（5.0版）でGrade 2以上の腸炎が認められる患者。
19. 治験薬初回投与（サイクル1の1日目）前28日以内の大手術、切開生検、又は重大な外傷を有する患者。
20. 治験薬初回投与（サイクル1の1日目）前7日以内の針生検又は他の小手術（CVポート等の留置を除く）を行った患者。
21. 活動性出血、又は出血性疾患、凝固異常、大血管への腫瘍浸潤等の出血リスクが高い病状がある患者。
22. 現在若しくは最近（治験薬初回投与前10日以内）のアスピリン（325 mg/日超）、クロピドグレル（75 mg/日超）の長期的な連日投与、又は現在若しくは最近（ベバシズマブ初回投与前10日以内）の経口／非経口抗凝固薬若しくは血栓溶解薬を使用している患者。
23. 既存のGrade 2以上の末梢性ニューロパチーがある患者。
24. Grade 3以上の静脈血栓塞栓性イベント（VTE）の既往がある患者。
25. 以下に示す臨床的に重要な心血管疾患が認められる患者。
○ コントロール不良の高血圧（収縮期血圧150 mm Hg以上又は拡張期血圧90 mm Hg以上と定義）が降圧剤の投与に関わらず持続している
○ 治験薬初回投与前6カ月以内の心筋梗塞又は不安定狭心症
○ ニューヨーク心臓協会（NYHA）分類でGrade II以上のうっ血性心不全
○ 投薬を要する重篤な心不整脈。心拍数がコントロールされた無症候性の心房細動は含まない。
○ Grade 3以上の末梢血管疾患（すなわち症候性であり、かつ日常生活動作［ADL］に障害をきたし、修復や確認を要するもの）
○ 6カ月以内のCVAの既往。
26. マルチゲート収集法（MUGA）/ 心エコー（ECHO）より左室駆出率が正常下限値未満である患者。
27. コントロール不良の腫瘍関連疼痛が認められる患者。
28. ドレナージ術を繰り返す必要がある（月1回以上）コントロール不良の胸水、心嚢液貯留、又は腹水を有する患者。留置カテーテル（PleurX等）を使用している患者は許可される。
29. ビスホスホネート療法又はデノスマブの継続使用を要するコントロール不良の高カルシウム血症（カルシウムイオン1.5 mmol/L超、若しくはカルシウム12 mg/dL超、若しくは補正後血清カルシウムULN超）又は症候性高カルシウム血症を有する患者。
30. 自己免疫疾患の既往がある患者（重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質抗体症候群に伴う血管血栓症、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、血管炎、糸球体腎炎、セリアック病等）
31. 特発性肺線維症、器質化肺炎（閉塞性細気管支炎等）、薬剤誘発性肺臓炎、又は特発性肺臓炎の既往がある患者、及びスクリーニング時の胸部CTで活動性肺臓炎の所見が認められる患者。 照射野内の放射線肺臓炎（線維症）の既往を有する患者は許容する。
32. 活動性結核を有する患者。
33. 治験薬初回投与（サイクル1の1日目）前4週間以内に重度の感染症（例：感染の合併症による入院、菌血症、重度の肺炎等）が認められた患者。
34. 治験薬初回投与（サイクル1の1日目）前2週間以内に感染症の徴候又は症状が認められた患者。
35. 治験薬初回投与（サイクル1の1日目）前2週間以内に経口又は静注で抗生物質の治療的投与を受けた患者 。
36. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染が判明している患者。
37. 治験薬初回投与（サイクル1の1日目）前4週間以内に、弱毒生ワクチンの接種を受けたか、治験期間中に弱毒生ワクチンの接種を受ける必要があると予想される患者。不活化インフルエンザワクチンは、インフルエンザ流行期（例：北半球では大体10月～3月）中のみ接種する。患者は治験薬初回投与（サイクル1の1日目）前4週間以内又は治験期間中に弱毒生インフルエンザワクチン（例：FluMist®）接種を受けてはならない。
38. その他すべての疾患、代謝機能不全、身体所見、臨床検査所見のうち、治験薬の使用が禁忌となるか、結果の解釈に影響を及ぼす、又は治療関連の合併症による患者のリスクが高くなり得る疾患又はリスクが高くなりうることが合理的に疑われる患者。
39. 免疫賦活剤（例：IFN、IL-2）の全身投与をサイクル1の1日目前6週間以内又は当該薬剤の半減期の5倍の期間（いずれか短い方）以内に受けた患者。
40. 治験薬初回投与（サイクル1の1日目）前2週間以内に免疫抑制剤（プレドニゾン、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、腫瘍壊死因子阻害［TNF阻害］剤等）の全身投与を受けた患者。
41. 他の治験に現在参加している／過去に参加した患者のうち、本治験の治験薬初回投与前4週間以内に他の治験薬の投与を受けた、又は治験医療機器（再生医療等も含む）を使用した患者。
42. 転移性又は再発性の子宮頸癌の第一選択治療として、モノクローナル抗体（mAb）又は、低分子標的薬による前治療を受けた患者。
43. 授乳婦又は妊婦
44. ベバシズマブ、アテゾリズマブ、又はその賦形剤（クレモフォールを含む）に対する過敏症が判明している患者。
45. 診察又は検査所見により、その他の神経機能障害又は代謝機能不全が実証され、治験薬の使用が禁忌となるか、患者の合併症のリスクが高くなることが合理的に疑われる疾患や症状を有する患者。
46. 全身治療や外科治療の実施を妨げる可能性がある疾患又は精神的障害がある患者。

保険外併用療養費

• 保険外併用療養費の有無: あり

関連情報

• 研究責任医師: 武隈 宗孝
• 他の臨床研究登録機関発行の研究番号: NCT03556839